致死性家族性失眠症是一种遗传性疾病，病因为朊蛋白基因（PRNP基因）C178和C129突变，PRNP基因产物PrP^c结构不稳，易转变为PrP^SC，启动连锁反应，结果PrP在CNS尤其在丘脑大量沉积，病理表现为丘脑和CNS其他部位神经元变性、空泡形成和胶质增生．临床失眠症状突出。目前无有效治疗，期望现代医学技术的发展能为致死性家族性失眠症的治疗开辟一条新思路。

疾病名称

疾病分类

疾病描述

疾病病因((一)发病原因 (二)发病机制)

疾病症状

症状体征

治疗方案((一)治疗 (二)预后)

并发症

疾病名称

致死性家族性失眠症

fatal familial insomnia, FFI

疾病分类

神经内科疾病概述人类有一种非常罕见的退化脑疾，叫做“致死性家族性失眠症”，会在发病数月之后造成死亡。究竟是缺乏睡眠本身致死或是其他脑部伤害致死，目前还不清楚。长期使用安眠药物来帮助人们增加睡眠时间，并没有明显健康益效，而且可能缩短寿命。有研究指出，约七小时的夜间睡眠时间，与人类长寿最有关系。

本病是一种亚急性的家族性TSE,临床上以治疗无效的顽固失眠、自主神经机能失调和运动体征为特征，组织病理学以丘脑前腹侧和背内侧神经核选择性萎缩为特征。早先，该病与家族性CJD混同。1986年，意大利Bologna大学医学院Lugaresi等首先报道并详细描述了本病的第一个病例，命名为致死性家族性失眠症。从此，人朊病毒病增加了一个新成员。

疾病描述

致死性家族性失眠症是朊病毒的侵入、复制，在神经元树突和细胞本身，尤其是小脑星状细胞和树枝状细胞内发生进行性空泡化，星状细胞胶质增生，灰质中出现海绵状病变而引起，至1998年为止仅发现9个家系23例FFI病人。本病由Lugaresi（1986）首先报告。

疾病病因

(一)发病原因

致死性家族性失眠病(fatal familial insomnia，FFI)是最近被确认的家族性人类prion疾病。PrP基因突变FFI是常染色体显性遗传性疾病，与129Met 178Asn单元型相关联，已证实无亲缘关系的5个家族的17例FFI病人有PRNP 178密码子突变，该密码子的单一等位基因的Asp被Asn替代(178Asn)，另外，FFI病人PRNP基因129密码子Met/Val多态性也明显分布不匀，这种多态性在正常白种人群体中的分布是Met/Met 0.37，Met/Va10.51，Va1/Va10.12;而在FFI患者中则是Me/Met 0.82，Met/Val 0.18，Val/Va10，进一步分析还发现，FFI病人PRNP突变等位基因的129密码子都是Met。

可传递给小鼠

本病可传递给小鼠，但成功率比其他朊病毒病低，1986年发现本病后即试图将它传递给实验动物，曾用数例病人的脑匀浆接种多种实验动物，包括18种非人灵长类动物，均以失败告终，1995年8月，日本学者立石润等和英国学者Collinge等几乎同时报道感染小鼠获得成功。立石润等以1例FFI病人的丘脑匀浆脑接种19只NZW品系小鼠，该病人PrP基因密码子51和91间具24bp缺失，属于1992年Bosque等报道的FFI家族，同时以具有相同24bp缺失但无PrPsc痴呆病人的脑额叶皮质匀浆接种24只NZW小鼠作对照，实验组19只小鼠，1只于接种后不久，1只于接种218天死亡，14只于接种后397506天间发病，呈现海绵状脑病的典型症状，余3只观察620天仍健活，组织病理学检查，接种后218天死亡的1只小鼠无神经病理变化，但丘脑有极少量PrPsc沉淀;14只临床发病小鼠具有海绵状变性，星形细胞增生，神经元丧失以及PrPsc沉淀等特征病变，FFI接种小鼠临床表现和神经病理变化与CJD接种小鼠几无区别，只是丘脑PrPsc沉淀较其他人朊病毒病的原代接种小鼠显著，对照组在观察期内不同时间死亡或扑杀5只，检查既无海绵状变性等病变也无PrPsc沉淀，另19只观察620天仍健活，Collinge等以两例FFI病人的脑匀浆分别脑内接种两系表达人PrP的转基因小鼠——Tg110和Tg152，Tg110和Tg152人PrP的表达水平不同，分别是正常人脑表达水平的50%和200%，接种的病人脑匀浆的各组转基因小鼠均有1只或1只以上发病，Tg152感染的发病率较高(表1);潜伏期为438～641天，从出现神经症状的至濒死期(扑杀)的病程为19天，平均3.8±1.1天，对照转基因小鼠观察700天仍健活，组织病理学检查，病鼠皮质，深部灰质和白质呈现神经元海绵状空泡化，星形细胞弥漫性增生，对神经胶质纤维酸性蛋白免疫细胞化学染色着色明显增强，淀粉样蛋白沉淀刚果红染色和PrP免疫组织化学染色全为阴性;年龄匹配的转基因小鼠的对照脑则仅显示老年性变化，以FFI接种鼠脑匀浆作免疫印迹，无论是用对人PrP特异的单抗3F4还是用对人和小鼠均可起反应的多抗R073，所有被检小鼠均为阴性;而在相同条件下检查CJD接种的转基因小鼠则为阳性，PrP检测阴性提示小鼠发病可能不是PrP的直接神经毒性作用，而更可能是正常PrP机能丧失所致。

FFI患者脑内PrPsc的水平低

FFI患者的脑匀浆中含PrPsc，但水平比CJD等朊病毒病低，Medori等检查5例，4例阳性，以蛋白酶K处理后作Westen印迹产生29和27kDa 2个主要片断，而散发性CJD则恒产生29，25和21kDa 3个主要片断，Monar等报告，FFI产生28和26kDa 2个主要片断，底片长时间曝光后另可见一19kDa的次要片断，FFI PrPsc的模式是否也和其他家族性朊病毒病不同，即为FFI所独有，尚有待研究确定，其抗蛋白酶PrP的量似乎与病程相关，而和各脑区病损的严重程度无关;因为它在FFI病人的丘脑中的量并不显著高于其他脑区，而在1例丘脑无组织学病损患者的基底神经节内却大量存在。

(二)发病机制

本病的组织病理学以丘脑萎缩为主，丘脑前腹侧和背内侧核恒严重受侵，丘脑中央内侧核和枕核也经常受害，其他丘脑神经核是否受累则变化不定，皮质通常显示极轻度至中度的星形神经胶质增生，且累及深层，并延伸至浅在的白质，被检病例中，只两例见广布的海绵层水肿，这两例病程较长(2532个月)，也具有周期性的EEG;一例病程13周的病人灶性海绵层水肿局限于海马回下脚，下橄榄体常严重萎缩，小脑皮质则仅呈极轻度至中度的萎缩，其他脑区一般正常，受检的14例中，4例基底神经节有极轻度的神经胶质增生，1例上丘有中度神经胶质增生。

疾病症状

一般的说，病初有三种不同的表现：

①睡眠障碍，通常病人自诉失眠，睡眠期间激动，多梦;

②运动体征，如构音障碍和共济失调;

③记忆障碍，随着疾病的发展，病人呈现FFI的全部症状，涉及运动，内分泌和自主神经等系统，具体如下：

1.睡眠和失眠 进行性失眠，失眠日益增重，这已在接受多导睡眠描记法(polysomnography)或通宵EEG记录检查的4个家族的8例病人得到证明，用安定和巴比妥酸盐等安眠药治疗无效，病人还呈现进行性的似梦中状态和幻觉，病末期呈木僵和昏睡状态。

2.识别机能 劳动记忆，注意力和视运动(visumotor)功能受损，但仍保持球智力(global intelligence)。

3.自主神经系统 病人呈现多汗，心动过速，发热，高血压和不规则呼吸。

4.运动系统 构音障碍进行性增重，直至口齿不清，另呈现咽下困难，共济失调，自发性和激发性肌阵挛，反射亢进和Babinski征。

5.内分泌系统 促肾上腺皮质激素(ACTH)水平降低，皮质醇和儿茶酚胺水平增高，生长激素，催乳素和褪黑激素的24h节律异常。

1993年Gambetti等提出了如下的诊断标准：

1.常染色显体性疾病，成年期发病，病程6～32个月。

2.呈现治疗无效的顽固失眠症，家族性自主神经机能异常，记忆障碍，共济失调和(或)肌阵挛，锥体束和锥体外束征。

3.129Met和178Asn单元型。

具备标准15中任何2项均可作FFI的可疑诊断，标准6兼有其他任何一项标准即可确诊FFI。

症状体征

发病年龄18－61岁，病程7－36个月。睡眠障碍是本病突出的早期症状，病人总睡眠时间不断地显著减少，严重者一昼夜睡眠不超过1小时，催眠药无效。本病早期征象也包括自主神经功能障碍，可出现锥体束征、小脑体征、痴呆和肉阵挛等。同一家族某些病人可出现CJD临床表现。病理生理病变特点是丘脑变性。诊断检查EEG无可见弥散性慢波，周期性异常波罕见。FI临床表现多变，基因型检查有助于诊断。

外周血常规检查正常

1.与深睡眠相关的EEG活动减少或消失。

2.[18F]PET检查，丘脑区代谢优先减低。

3.EEG 睡眠期间：δ-活动，睡眠梭形波，K复合体减少，甚至完全消失;快速眼运动(REM)相异常;觉醒期间：进行性扁平的背景活动，缓慢的活动，不能产生药物诱导的睡眠活动[受检的7例病人只2例见周期性峰活动，这两例病人病程长，分别为25和32个月，脑皮质广布海绵状层水肿(spongiosis)]。

4.阳电子反射断层摄影术(PET)扫描 检4例，2例代谢减退(-36%)，实际上局限于丘脑前部;另2例代谢减退也存在于脑皮质(特别是额叶和顶叶)(-40%)，海马，基底神经节和小脑，但均以丘脑为最严重。

5.PrPsc检测 不同FFI家族间表现型的可变性，FFI是具有不同表现型和基因型的界定十分清楚的疾病，各FFI家族间本病表现型的可变性极小，PRNP基因型完全相同的病人(密码子129为Met纯合子)尤为明显，然而，与FFI相似的表现型也可能和相似但不同的基因型相联系，1992年Bosque等就报导过一个在密码子82和91之间具有24bp中间缺失的家族，该家族的突变单元型与FFI相当，129Met和178 Asn均在PRNP突变等位基因上，但另有一24bp缺失，遗憾的是，此家族表达的这种疾病的表现型不清楚，5例病人3例报告有失眠症，但未作多导睡眠描记法检查，[18F]氟去氧葡萄糖显示脑皮质代谢降低的严重程度略超过丘脑，组织病理学检查结果也与这一发现相符，脑皮质病损明显比丘脑严重，但未检查丘脑背内侧核;脑皮质颞叶PrPsc量多于丘脑。

治疗方案

本病无特效治疗。

(一)治疗

对症及支持治疗可减轻症状，改善生活质量，但至今尚无有效的病原治疗，有报道认为刚果红，二甲基亚砜，酚噻嗪，氯丙嗪，分支多胺，磷脂酶C，抗朊毒体抗体及寡肽等可能对延缓病情有一定作用，但效果及适用性有待证实。

(二)预后

预后极差，已知病例无一例外均告死亡。

并发症

并发脑萎缩。