临床前药理、药效，药动学和早期临床研究概况清楚地说明，作为一个新的抗病毒药物扎那米韦，对防治流感A型病毒感染具有潜能，根据其药动学特性，扎那米韦适于每天给药，并具有良好的药效和安全性。

简介

药物信息

药物研究实验(药理、药效学研究 药动学研究)

药理毒理

临床研究

功用作用

药动学

不良反应

用法用量

注意事项

扎那米韦-贮藏方法

简介

扎那米韦(zanamivir)，代号GG167(前代号GR-121167X)。其CAS：139110-80-8，是一个有效的流感病毒唾液酸抑制剂，用于流感的预防和治疗。其化学名为N-乙酰基-2，3-二去氧-4-胍基唾液酸(简称4-胍基-神经氨-5-乙酰-2-烯)。为无色晶体，溶点＞240℃(分解)。［α］20D+41.0?(C0.9，H2O)，由GL-axo Wellcome公司研制，已获美国FDA批准，且于1999年5月首先在澳大利亚获准后，通过相互承认程序，得到欧盟所有成员国的批准。

药物信息

【药物名称】扎那米韦 zanamivir

【药物别名】 Relenza

【分子式成分】化学名为：5-乙酰氨基-4-［(氨基亚氨基甲基)-氨基］-2，6-氢-3，4，5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸。分子式C12H20N4O7，相对分子质量332.3。本品为白色或灰白色粉末，20℃时水中的溶解度约为18 mg.ml-1。分子结构如下。

【制剂规格】片剂：5mg。

【药理毒理】美国FDA于1999年8月批准用于治疗A型和B型流感。它是自1993年金刚乙胺获准上市后第一个获得许可的流感治疗药物，将由葛兰素威康公司推向市场。

本品通过抑制流感病毒的神经氨酸酶，从而改变了流感病毒在感染细胞内的聚集和释放。体外试验时发现，当药物浓度不断增加时，仍有流感病毒对扎那米韦的敏感性下降。经分析，这与病毒突变引起神经氨酸酶及血细胞凝集素二者或其一的氨基酸发生改变有关。

【药 动 学】口腔吸入本品10 mg后，1～2 h内4%～17%的药物被全身吸收，药物峰浓度范围17～142 ng.ml-1，药时曲线下面积为111～1364 ng.h.ml-1。本品的血浆蛋白结合率低于10%。药物以原形在24 h内由肾排出，尚未检测到其代谢物。血清半衰期为2.5～5.1 h不等。总清除率为2.5～10.9 L.h-1。

轻(中)度或重度肾功能不良的患者分别静脉输注扎那米韦4 mg或2 mg后，肾清除率明显下降：正常人总清除率平均为5.3 L.h-1，轻(中)度肾功能不良者为2.7 L.h-1，重度肾功能不良者为0.8 L.h-1。半衰期明显增加：正常人平均为3.1 h，轻(中)度肾功能不良者为4.7 h，重度肾功能不良者为18.5 h。

【适 应 证】成年患者和12岁以上的青少年患者，治疗由A型和B型流感病毒引起的流感。

【不良反应】本品对哮喘或慢性阻滞性肺疾病患者治疗无效，甚至可能引起危险。文献报告使用本品后，轻度或中度哮喘患者可引起支气管痉挛，引起支气管痉挛的患者应停药并通知其主治医生。患有呼吸道疾病的患者服用扎那米韦时，身边应备有吸入型速效支气管扩张药。

服用此药的其它不良反应包括：头痛、腹泄、恶心、呕吐、眩晕等。发生率低于2%，多为轻度反应。

动物试验表明：扎那米韦不会致癌、致畸、致突变，未见生殖毒性。扎那米韦在动物试验中能通过胎盘屏障，胎儿血药浓度明显低于母体。目前缺乏充分有效的研究结果证实怀孕妇女体内药物动力学，使用时应权衡对胎儿的影响。哺乳大鼠的乳汁中测得扎那米韦存在。但是，人乳汁中药物是否存在尚不肯定，哺乳妇女使用此药应慎重。该药物对老人及12岁以下儿童的不良反应尚不确定。

体外研究未见本品有明显的药物相互作用，本品不影响肝脏微粒体酶，也不是P450酶的底物。

【用法用量】本品经口吸入给药。使用前患者应在其主治医生的指导下学习吸入剂正确使用，可能的话应由医师示范使用方法。患者也要仔细阅读并遵守药品包装内的使用说明。

本品可用于成年患者和12岁以上的青少年患者，每日两次，间隔约12 h。每次10 mg，分两次吸入，或者一次5 mg，连用5 d。随后数日两次的服药时间应尽可能保持一致，剂量间隔12 h(如早晨或傍晚)。

患者即使感到症状好转也应完成5 d疗程，并应被告知服用扎那米韦不能减少流感传染的危险性。

服用本品时，使用1种呼吸驱动的塑料吸入装置Dishkhaler。此装置可装入1片Relenza Rotodisk，每片Rotodisk含有4个泡囊，每个泡囊含Relenza(5 mg)和乳糖(20 mg)的混合粉末。使用时，将Relenza Rotodisk放入该吸入装置，当患者通过嘴吸入时，泡囊被刺穿，药物随气流释放出来。

本品是否可预防流感尚不清楚。

【注意事项】对该药物处方中的任何成分过敏者禁用。

药物研究实验

流感是一种极为常见的病毒感染性疾病，仅在美国，每年就有2500～5000万人患流感，30万人住院治疗，约有2～4万人死亡。据Glaxo Wellcome公司统计，每年用于治疗流感的费用约为1.2亿美元。

抑制病毒复制过程中的若干关键步骤应是控制和消灭受感染组织中病毒的有效方法。有人认为，流感病毒的唾液酸酶(糖元水解酶)是流感病毒感染和病情发展的重要因素。该酶对病毒从被感染的宿主细胞中释放新的病毒粒子起着某种作用。因此，抑制唾液酸酶应可阻止或干扰流感病毒的复制。应用分子模型和计算机的化学方法学，Glaxo Wellcom公司根据唾液酸与流感唾液酸酶组相结合的X-衍射晶体结构，合理地设计出了4-胍基-神经氨-5-乙酰-2-烯和-4-氨基神经氨-5-乙酰-2-烯。这两个化合物对流感A型病毒的唾液酸酶都有特异活性，而且，前者的特异性更好，这一化合物就是扎那米韦。

药理、药效学研究

体外结合试验表明，扎那米韦对A/Tokyo/3/67(N2)流感病毒的抑制是以慢结合的方式进行的，其与流感病毒唾浓酸酶的结合常数(Ki值)比与人唾液酸酶的Ki值高得多。由此说明，扎那米韦有高度特异性。研究人员指出，慢结合是该药物分子中胍基部分的作用，且对流感A型病毒的特异性，对B型病毒作用较弱。胍基能将A型病毒唾液酸酶活性部位的、呈结合状态的水分子逐出而产生紧密结合，达到抑制效果。扎那米韦对流感A型和B型多种病毒株(包括实验室和最近临床分离的病毒株以及对金刚烷胺、金刚乙胺耐药的病毒株)的体外活性研究结果发现，该药对所有分离的病毒均有极强活性，对实验室传代病毒株中的流感A型病毒的IC50为0.004～0.014μmol/L，对B型病毒IC50为0.005μmol/L。而金刚烷胺和金刚乙脘的IC50分别为为1.1～7.3μmol/L和0.45～0.62μmol/L。扎那米韦对流感A型和B型病毒的临床分离病毒株的IC50为0.002～16μmol/L，在用药浓度为10mmol/L时尚未见其有细胞毒性。对人呼吸道上皮表流感毒B/Hong Kong/5/72毒株也有较强活性，24小时和48小时的IC50值分别为0.54μmol/L和0.25μmol/L，在浓度高达100μmol/L时未见对人的呼吸道上皮细胞有毒性，而利巴韦林的浓度在10和100μmol/L时，对人呼吸道上皮细胞生长有明显的抑制作用，根据体外研究的数据表明，扎那米韦是迄今所发现的作用最强、酶特异性的广谱抗流感药物。但对单纯性疱疹A型和B型病毒、带状疱疹病毒、人巨细胞病毒、人鼻2型和14型病毒以及副流感2型和3型病毒均无作用。

在体内实验中，用动物模型研究了扎那米韦的抗病毒活性。该药对流感A型病毒中的A/Singapore/1/57(H1N1)和A/Mississippi/1/85(H3N2)两个病毒株的抑制活性比金刚烷胺强100倍；比神经氨-5-乙酰-2-烯强300倍；比利巴韦林强1200倍。并能明显降低小鼠肺中病毒的滴度和受感染小鼠的死亡率，且未见病毒复燃。

药动学研究

采用经口给药、鼻内给药、皮内或静脉注射给药等多种途径研究了扎那米韦在小鼠体内的药动学。实验结果表明，除口服给药外，其它途径给药均有较好的生物利用度。静注的消除半衰期为10min。经口、皮内和鼻内给药的尿液排泄率分别为3%、68%和43%。

在人体药动学研究中，分别过行了不同剂量下单剂量静脉注射给药和多剂量给药的药动学实验。静注扎那米韦后，体内消除迅速，消除半衰期为1.6h，多以原药形式经尿液排泄，尿中原药量为给药量的87%；体内分布仅限于细胞外液，Vdss为16L。经鼻给药后，尿中原药排泄量比静注给药少得多，为4%～10%，血浆半衰期为3.4h，生物利用度为10%～25%；吸入给药的半衰期为2.9h。在剂量为16mg时，每日4次，连续7日多剂给药，药动学线性未见改变。

药理毒理

美国FDA于1999年8月批准用于治疗A型和B型流感。它是自1993年金刚乙胺获准上市后第一个获得许可的流感治疗药物，将由葛兰素威康公司推向市场。

本品通过抑制流感病毒的神经氨酸酶，从而改变了流感病毒在感染细胞内的聚集和释放。体外试验时发现，当药物浓度不断增加时，仍有流感病毒对扎那米韦的敏感性下降。经分析，这与病毒突变引起神经氨酸酶及血细胞凝集素二者或其一的氨基酸发生改变有关。

临床研究

【功效主治】 用于成年病人及12岁以上的青少年病人，治疗A型和B型流感病毒引起的流感。

【化学成分】 化学名为：5-乙酰氨基-4-［(氨基亚氨基甲基)-氨基］-2，6-氢-3，4，5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸。分子式C12H20N4O7，相对分子质量332.3。本品为白色或灰白色粉末，20℃时水中的溶解度约为18 mg.ml-1。

【药理作用】 扎那米韦是流感病毒神经氨酸酶抑制剂。其对流感病毒的抑制是以慢结合的方式进行的，具有高度特异性。慢结合是本品分子中胍基部分的作用，且对流感A型病毒有特异性，对B型病毒作用较弱。胍基能将A型病毒唾液酸活性部位的、呈结合状态的水分子逐出而产生紧密结合，达到抑制效果。扎那米韦对A、B型多种病毒株均有极强活性。但对人单纯疱疹A、B型病毒，带状疱疹病毒、人巨细胞病毒、人鼻2型和14型病毒以及副流感2型和3型病毒均无作用。

【不良反应】 本品对哮喘或慢性阻滞性肺疾病患者治疗无效，甚至可能引起危险。文献报告使用本品后，轻度或中度哮喘患者可引起支气管痉挛，引起支气管痉挛的患者应停药并通知其主治医生。患有呼吸道疾病的患者服用扎那米韦时，身边应备有吸入型速效支气管扩张药。服用此药的其它不良反应包括：头痛、腹泄、恶心、呕吐、眩晕等。发生率低于2%，多为轻度反应。动物试验表明：扎那米韦不会致癌、致畸、致突变，未见生殖毒性。扎那米韦在动物试验中能通过胎盘屏障，胎儿血药浓度明显低于母体。目前缺乏充分有效的研究结果证实怀孕妇女体内药物动力学，使用时应权衡对胎儿的影响。哺乳大鼠的乳汁中测得扎那米韦存在。但是，人乳汁中药物是否存在尚不肯定，哺乳妇女使用此药应慎重。该药物对老人及12岁以下儿童的不良反应尚不确定。

【用法用量】 1 本品经口吸入给药。使用前患者应在其主治医生的指导下学习吸入剂正确使用，可能的话应由医师示范使用方法。患者也要仔细阅读并遵守药品包装内的使用说明。 2 本品可用于成年患者和12岁以上的青少年患者，每日两次，间隔约12 h。每次10 mg，分两次吸入，一次5 mg。连用5 d。随后数日两次的服药时间应尽可能保持一致，剂量间隔12 h(如早晨或傍晚)。 3 患者即使感到症状好转也应完成5 d疗程，并应被告知服用扎那米韦不能减少流感传染的危险性。 4 服用本品时，使用1种呼吸驱动的塑料吸入装置Dishkhaler。此装置可装入1片Relenza Rotodisk，每片Rotodisk含有4个泡囊，每个泡囊含Relenza(5 mg)和乳糖(20 mg)的混合粉末。使用时，将Relenza Rotodisk放入该吸入装置，当患者通过嘴吸入时，泡囊被刺穿，药物随气流释放出来。 5 本品是否可预防流感尚不清楚。

功用作用

成年患者和12岁以上的青少年患者，治疗由A型和B型流感病毒引起的流感。

药动学

口腔吸入本品10 mg后，1～2 h内4%～17%的药物被全身吸收，药物峰浓度范围17～142 ng.ml-1，药时曲线下面积为111～1364 ng.h.ml-1。本品的血浆蛋白结合率低于10%。药物以原形在24 h内由肾排出，尚未检测到其代谢物。血清半衰期为2.5～5.1 h不等。总清除率为2.5～10.9 L.h-1。

轻(中)度或重度肾功能不良的患者分别静脉输注扎那米韦4 mg或2 mg后，肾清除率明显下降：正常人总清除率平均为5.3 L.h-1，轻(中)度肾功能不良者为2.7 L.h-1，重度肾功能不良者为0.8 L.h-1。半衰期明显增加：正常人平均为3.1 h，轻(中)度肾功能不良者为4.7 h，重度肾功能不良者为18.5 h。

适应症：成年患者和12岁以上的青少年患者，治疗由A型和B型流感病毒引起的流感。

不良反应

本品对哮喘或慢性阻滞性肺疾病患者治疗无效，甚至可能引起危险。文献报告使用本品后，轻度或中度哮喘患者可引起支气管痉挛，引起支气管痉挛的患者应停药并通知其主治医生。患有呼吸道疾病的患者服用扎那米韦时，身边应备有吸入型速效支气管扩张药。

服用此药的其它不良反应包括：头痛、腹泄、恶心、呕吐、眩晕等。发生率低于2%，多为轻度反应。

动物试验表明：扎那米韦不会致癌、致畸、致突变，未见生殖毒性。扎那米韦在动物试验中能通过胎盘屏障，胎儿血药浓度明显低于母体。目前缺乏充分有效的研究结果证实怀孕妇女体内药物动力学，使用时应权衡对胎儿的影响。哺乳大鼠的乳汁中测得扎那米韦存在。但是，人乳汁中药物是否存在尚不肯定，哺乳妇女使用此药应慎重。该药物对老人及12岁以下儿童的不良反应尚不确定。

体外研究未见本品有明显的药物相互作用，本品不影响肝脏微粒体酶，也不是P450酶的底物。

用法用量

本品经口吸入给药。使用前患者应在其主治医生的指导下学习吸入剂正确使用，可能的话应由医师示范使用方法。患者也要仔细阅读并遵守药品包装内的使用说明。

本品可用于成年患者和12岁以上的青少年患者，每日两次，间隔约12 h。每次10 mg，分两次吸入，一次5 mg。连用5 d。随后数日两次的服药时间应尽可能保持一致，剂量间隔12 h(如早晨或傍晚)。

患者即使感到症状好转也应完成5 d疗程，并应被告知服用扎那米韦不能减少流感传染的危险性。

服用本品时，使用1种呼吸驱动的塑料吸入装置Dishkhaler。此装置可装入1片Relenza Rotodisk，每片Rotodisk含有4个泡囊，每个泡囊含Relenza(5 mg)和乳糖(20 mg)的混合粉末。使用时，将Relenza Rotodisk放入该吸入装置，当患者通过嘴吸入时，泡囊被刺穿，药物随气流释放出来。

本品是否可预防流感尚不清楚。

注意事项

对该药物处方中的任何成分过敏者禁用。

扎那米韦-贮藏方法

密封。