原发性巨球蛋白血症是由Waldenstrom于1944年首次报道，故又称Waldenstrom macroglobulinemia(WM)。本病为一种单克隆IgM增高伴有淋巴样细胞增生、有时伴有肾小球损害的综合征。其临床特征为淋巴结肿大、肝脾肿大骨髓及淋巴结中淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞增生，血中单克隆IgM增高 IgM是免疫球蛋白中分子量最大的一种，故称为巨球蛋白。目前认为原发性巨球蛋白血症是一种低级的淋巴浆细胞性淋巴瘤。由原发性巨球蛋白血症所致的肾脏病变，称为原发性巨球蛋白血症肾损害(renal damage due to primary macroglobulinemia)。

分类

流行病学

病因

发病机制

临床表现

并发症

诊断

WM的诊断依据如下

鉴别诊断

检查

其它辅助检查

治疗

预后预防(预后 预防)

分类

巨球蛋白血症可分为原发性巨球蛋白血症和继发性巨球蛋白血症两大分类

1.原发性巨球蛋白血症 多见干老年人，年龄的中位数为63岁，其临床表现主要取决于血浆中异常巨球蛋白的浓度。可分为无症状型、缓慢进展型及进展型。血清单克隆IgM大多数占总蛋白的30%以上，1/3病人的巨球蛋白有冷凝集的特性。由于血液中存在大量IgM，能使红细胞、白细胞及血小板黏着，形成高黏滞血症。在IgG和IgA型多发性骨髓瘤，IgG在血浆中聚集及IgA共价联结成多聚体，可发生高黏滞血综合征但比原发性巨球蛋白血症少见。一般认为血浆中异常免疫球蛋白浓度超过50g/L者易发生高黏滞血综合征。

2.继发性巨球蛋白血症 常见于：

(1)癌肿：如支气管癌、胃肠道癌、子宫癌及上皮癌等。

(2)血液病：如白血病、淋巴瘤、霍奇金病及网状细胞增多症。

(3)结缔组织疾病：如系统性红斑狼疮、硬皮病舍格伦综合征及类风湿性关节炎。

(4)慢性感染：如慢性活动性肝炎、梅毒及黑热病等。

(5)肝硬化及Felty综合征等：继发性巨球蛋白血症时，血清IgM含量不很高，约占总蛋白的15%沉降系数＜19S。

巨球蛋白血症临床又分为良性和恶性两种。良性者未经化疗可生存8年甚至15年。恶性则病情进展迅速，平均生存期为3～4年若起病时无明显贫血血清IgM浓度较低(＜23g/L)，白蛋白正常(＞30g/L)，则预后较好。有报道恶性者，可转移到眼玻璃体中。

流行病学

原发性巨球蛋白血症每年总的发病率为2.5/100万，好发于老年人，男性多见。病程进展分两种良性进展者生存期可达10年以上，少数恶性进展者生存期为3年左右。其肾损害目前无流行病学资料。

病因

巨球蛋白血症所致的肾损害主要是由于下列原因：肾脏淋巴样细胞浸润；高黏滞血症；淀粉样变性；免疫介导的肾小球肾炎，主要是IgM在肾组织中沉积。

WM病因未明，但已有研究发现该病患者的异常增生B细胞存在细胞表面分子变异及其染色体异常。尚未发现明显的诱发因素，如社会人口统计学差异、既往疾病史药物史、嗜酒史特殊职业史放射接触史或家族肿瘤史等。尽管如此，但已有WM呈家族发病的报告一家4兄弟，各个体血清存在抗原性不同的IgM，且各个体表现不尽相同，如WM、未定性的单克隆免疫球蛋白病(MGUS)、伴有周围神经病变的MGUS及原发性淀粉样变；另外，12个亲属中有5个出现血清免疫球蛋白水平包括IgA、IgG和IgM升高，提示免疫球蛋白合成存在异常。

1.细胞表面标记的变异 细胞表面标记研究提示WM患者在B细胞分化早期阶段出现异常，与多发性骨髓瘤患者出现浆细胞异常有区别。WM细胞表达正常B细胞所有表面抗原(CD19、CD20和CD24)，但大约75%的WM患者只表达一种轻链(κ链)与正常B细胞不同的是WM中B细胞常表达CD9、CD10(CALLA)和CD11b，并可能表达CD5。WM中的淋巴细胞、浆细胞和浆细胞样淋巴细胞均来源于同一克隆，但其成熟程度不同，且发现其B细胞在不同的分化阶段表达CD45同分异构体是不均一的。

2.染色体异常 WM常见细胞染色体异常但目前尚未扫描出特异性异常。

发病机制

大多数WM病人血清单克隆IgM占总蛋白的30%以上1/3病人的巨球蛋白有冷凝集素的特性。由于血液中存在大量IgM，能使红细胞白细胞及血小板黏附，形成高黏滞血症虽然IgG型和IgA型多发性骨髓瘤时IgG在血浆中聚集及IgA共价连接成多聚体，亦可发生高黏滞血综合征，但远较原发性巨球蛋白血症为少见一般认为血浆中异常免疫球蛋白浓度超过50g/L者易发生血高黏滞综合征。WM病人常见严重的高黏滞血综合征，是引起全身症状的重要原因，亦是引起肾损害的重要原因。巨球蛋白血症所致的肾损害的主要机制有以下几方面：

1.肾脏淋巴样细胞浸润 WM肾内淋巴样细胞浸润达50%～60%，但肾小管内管型形成和“骨髓瘤肾”很少见到而较IgG型多发性骨髓瘤患者，肿瘤细胞浸润肾脏的发生率为高，一般大于30%。

2.高黏滞血症 WM中几乎所有患者在病程的某一阶段可出现高黏滞血症和高容量血症的症状和体征。与之相比，在IgG型多发性骨髓瘤患者中仅4.2%发生高黏滞血症，两者的明显差异可能与IgM主要在血管内沉积有关，IgG仅40%沉积于血管内；其次与IgM的形状和结构也有关联。

3.淀粉样变性 WM患者很少发生淀粉样变，在器官浸润方面，原发性淀粉样变与骨髓瘤相关的淀粉样变两者无明显区别。一般认为，同时有骨髓瘤和淀粉样变的患者预后差，平均生存期低于12个月。当化疗使病情缓解后，可延长患者生存时期，淀粉样变可逐渐消退。

4.免疫介导的肾小球肾炎 WM患者往往并发肾小球病变。在有些患者中，可检测出与免疫复合物肾炎相关的冷球蛋白巨球蛋白血症患者中40%以下可发现大量IgM在内皮下沉积。

临床表现

巨球蛋白血症主要临床表现为高黏滞血综合征高黏滞血症可引起神经系统一系列症状，如头痛头昏、眩晕、复视耳聋、感觉异常、短暂性偏瘫及共济失调，称为Bing-Neel综合征。眼部病变有视网膜出血、静脉节段性充盈增粗及视盘水肿。心脏增大心律失常及心力衰竭。还可有出血倾向，如齿龈出血、鼻出血、中耳出血皮肤黏膜紫癜、肢端青紫等。本病引起肾损害时其主要临床表现为蛋白尿，一般为轻度或中度偶尔可发展至大量蛋白尿，出现肾病综合征。蛋白尿为非选择性，常伴血尿，肾小球滤过率降低出现氮质血症肾小管浓缩功能障碍。脱水时易导致急性肾功能衰竭。

体格检查多有淋巴结肿大(15%)肝大(20%)和脾大(15%)，伴有贫血的表现。

并发症

本病引起肾损害时其主要并发症是易导致急性肾功能衰竭。

诊断

肾损害的诊断，首先要确定是否存在巨球蛋白血症；进一步要鉴别是原发性还是继发性、良性还是恶性巨球蛋白血症。若是继发性巨球蛋白血症则应在常见的继发原因之间进行鉴别诊断。

WM的诊断依据如下

1.典型的症状与体征 如老年患者有不明原因贫血及出血倾向中枢和(或)周围神经系统症状，视力障碍，雷诺现象，肝脾淋巴结肿大。

2.血清IgM单克隆球蛋白浓度＞30g/L，全血细胞减少外周血可出现少量(＜5%)不典型幼稚浆细胞血液黏稠度增高

3.骨髓、肝、脾、淋巴结有淋巴样浆细胞浸润。

确诊WM时必须与多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、未分化的淋巴增生性疾病以及IgM型MGUS相鉴别。

肾损害的诊断：须在确定诊断原发性巨球蛋白血症的基础上，进一步检查患者的肾损害表现，如有蛋白尿、血尿及病理检查指标符合时即可成立诊断。

鉴别诊断

原发性巨球蛋白血症应与以下疾病相鉴别：

1.IgM型MGUS 主要特征为血清IgM浓度＜20g/L，且不会随病程发展而增加；无贫血、肝脾肿大、淋巴结病变和全身症状一般无明显的蛋白尿，没有或只有极少量尿本周蛋白和骨髓微小淋巴细胞浸润。

2.伴有IgM水平增加的淋巴增生性疾病 除IgM浓度一般＜30g/L和高黏滞血症发生率较WM低外，亦有贫血或其他全身症状，其生存时间或其他特征均与WM无明显差异。对于并发高浓度的IgM(＞30g/L)的淋巴增生性疾病(称为淋巴浆细胞性淋巴瘤)目前尚无统一意见与WM鉴别。

3.隐匿性WM 是指某些WM病人无全身症状但有IgM水平＞30g/L、轻微贫血和骨髓有中等度淋巴样细胞浸润这些病人具有隐匿性巨球蛋白血症的特征，类似于冒烟型(smoldering)多发骨髓瘤，在出现症状前无须治疗，他们仍可长时间内维持稳定状态。

4.高黏滞血症 本病的诊断主要依据典型的临床表现和“相对”血清黏度测定。但相对血清黏度与血清异常免疫球蛋白浓度并不呈线性相关关系。这种差异与免疫球蛋白的聚集能力、多聚程度冷沉淀能力和体外优球蛋白形成等因素有关临床上往往可见血清黏度轻度升高，而临床症状和体征极为典型，应注意与本病鉴别。

5.继发性巨球蛋白血症。

6.原发性巨球蛋白血症肾损害还应与其他原因所致的肾脏疾病相鉴别。

检查

实验室检查：

1.血液检查 有正色素正常细胞性贫血，红细胞变形性指数减少，红细胞串连呈缗钱状。可有全血细胞减少，外周血可出现少量(＜5%)不典型幼稚浆细胞，既小淋巴样细胞或浆细胞样淋巴细胞；血沉增快；血清蛋白电泳可见M蛋白，随着患者的年龄的增长，M蛋白的出现率就越高，大于50岁患者M蛋白的升高率为3.5%，而80～90岁者则为11%。免疫电泳发现单克隆IgM明显增多，所有患者均有IgM升高，被认为是一种循环肿瘤标志物。

Sia试验为巨球蛋白血症的快速筛选试验，将病人血清滴入蒸馏水的试管中，立刻出现沉淀。此外巨球蛋白中10%以上具有冷沉淀性质，遇冷呈胶冻状。

2.骨髓检查 可见异常浆细胞样淋巴细胞增生，这些淋巴细胞具有丰富的合成和分泌免疫球蛋白的粗面内质网和发达的高尔基体等分泌型细胞的特征。

3.染色体核型检查 Hirase等报道2例原发性巨球蛋白血症患者其染色体核型分别为t(11；18)(q21；q21)、t(2；11；18)(q21-23；q21；q21)，而B细胞淋巴瘤的染色体核型为t(11；18)(q21；q21)，因而提出原发性巨球蛋白血症可能是B细胞淋巴瘤的一个变型。

4.尿液检查 肾损害表现时可见蛋白尿及血尿，蛋白尿多为轻～中度，偶尔可发展至肾病综合征范围的蛋白尿，肾小球滤过率降低，出现氮质血症，肾小管浓缩功能障碍。当淋巴样细胞大量浸润时，通过免疫荧光显微镜可以发现尿中常出现IgM及浆细胞样细胞。尿免疫电泳检查阳性率可高达90%。尿轻链蛋白阳性率为30%～50%。

其它辅助检查

1.病理检查 肾小球毛细血管内血栓形成，血栓中含有多量IgM，纤维蛋白较少，故亦称“假血栓”。肾小球基底膜内侧有IgM沉积物，光镜下呈高度嗜酸性，PAS染色呈深紫色，Trichrome染色呈红色或绿色。此外，肾小球系膜区也有PAS染色阳性沉积物，系膜呈结节状，在光镜下不易与糖尿病肾小球硬化症相鉴别。

2.影像学检查 如果继发淀粉样变性可见两肾明显增大。骨骼影像学检查一般无溶骨性病灶。

治疗

早期病情稳定、症状轻微或发展缓慢时可不予治疗；如症状明显，有出血、贫血、肝、脾、淋巴结肿大及黏滞度过高症状，则应予以治疗本病治疗的主要目的是减低血浆巨球蛋白浓度及高黏滞血症。临床常用的主要药物有：

1.烷化剂 尤其是苯丁酸氮芥、嘌呤核苷类似物氟达拉滨(fludarabine), 克拉屈滨(cladribine)和rituximad

苯丁酸氮芥标准疗法为6～8mg/d口服，有效率在50%以上，中位生存期为5年。小剂量苯丁酸氮芥(瘤可宁)(CB1348)连续口服，初始6～8mg/d，持续2～4周然后给予维持量(2～6mg/d)。维持时间数年，直到缓解。

环磷酰胺常用量为150～200mg/d口服以抑制巨球蛋白合成。

盐酸氮芥及糖皮质类固醇也可使用。有人认为采用M治疗方案可取得较满意效果。

青霉胺200～400mg/d，3次/d，口服剂量可渐加至1g/d，可使巨球蛋白二硫键分离，破坏IgM分子，使血液黏滞度降低。

近年来有人主张应用M2方案认为疗效优于苯丁酸氮芥(瘤可宁)，且对血黏度过高综合征尤为适宜。肾上腺皮质激素多不主张应用。

2.血浆置换疗法 高黏滞血症明显者可采用该疗法，能使症状迅速缓解，静脉滴注低分子右旋糖酐以降低血液黏稠度。由于血黏滞度与IgM浓度相平行如血清巨球蛋白浓度下降15%～20%常可促使血黏滞度明显降低因此第一次血浆置换治疗必须置换半数以上全身血浆容量才可能取得明显疗效而且为保持疗效，需1～2个月重复置换，每次需置换400～800ml血浆。

3.免疫治疗 应用抗CD20单克隆抗体进行治疗，30%的患者有效；可应用移植骨髓或外周血干细胞来治疗。Weide等报道1例对烷化剂有抵抗的WM患者，在应用抗CD20、单克隆抗体(rituximab)治疗后，可诱导血液的完全缓解。

预后预防

预后

本病患者平均寿命自有症状起一般为38～40个月。有些学者依其预后将本病分为良性和恶性两类。良性者未经化疗可生存8年，甚至15年。恶性则病情进展迅速，平均生存期为3～4年。若起病时无明显贫血血清IgM浓度甚低＜23g/L，白蛋白正常(＞30g/L)，则预后较好。预后与治疗反应有明显相关性，治疗有效者，平均生存期自诊断日起约4年治疗无效者一般为2年。死亡原因大多为贫血、衰竭、出血、感染及高黏滞血症。研究显示临床症状明显并需治疗的MW、年龄＞70岁及体重减轻或存在冷球蛋白血症病人，预后最差。

预防

本病的治疗根据病人病情轻重良恶和不同时期给以不同的治疗，若病人无症状常可保持多年稳定而不需治疗，只需严密的随访。对己病患者及早积极对症治疗是减少死亡率，延长生存期的必要手段。