是由于脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所引起的一组贫血，主要系体内缺乏维生素B12或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍引起。其特点为：各期红细胞大于正常，红细胞比血色素减少更明显，粒细胞和血小板减少，粒细胞核右移，骨髓出现巨幼红细胞等造血特点，经维生素B12及叶酸治疗有效。

症状体征

疾病病因(维生素B12缺乏的原因 叶酸缺乏的原因)

疾病病理

鉴别诊断

实验室检查

治疗方案

疾病预防

疗效评价

婴儿期方案

症状体征

1.一般表现

多呈虚胖或颜面轻度浮肿，毛发纤细稀疏、黄色、严重者皮肤有出血点或淤斑。

2.贫血表现

皮肤常呈现腊黄色，睑结膜、口唇、指甲等处苍白，偶有轻度黄疸，疲乏无力，常伴有肝、脾肿大。

3.精神神经症状

可出现烦躁不安、易怒等症状。维生素B12缺乏者表现为情绪呆滞、目光发直，对周围反应迟钝，嗜睡、不认亲人，少哭不笑，智力、动作发育落后甚至退步。重症病例可出现不规则性震颤，手足无意识运动，甚至抽搐，感到异常，共济失调、踝阵挛和Barbinski征阳性等。叶酸缺乏不发生神经系统症状，但可导致神经精神异常。

4.消化系统症状

常出现较早、如厌食、恶心、呕吐、腹泻和舌炎等。

疾病病因

维生素B12缺乏的原因

1.摄入量不足

胎儿可通过胎盘获得维生素B12储存于肝内供出生后利用，如孕妇缺乏维生素B12，可致婴儿维生素B12储存不足，单纯母乳喂养而未及时添加辅食的婴儿，尤其是乳母长期素食或患有维生素吸收障碍疾病者，可致维生素B12摄入不足，食物中以动物性食物含维生素B12－糖蛋白复合物后由末端回肠粘膜吸收，进入血循环后需与转钴蛋白结合，再运送到肝脏贮存，此过程任何一个环节异常均可致维生素B12缺乏。

2.需要量增加

婴儿生长发育较快，对维生素B12的需要量也增加，严重感染者维生素B12的消耗量增加，如维生素B12摄入量不敷所需即可致缺乏。

叶酸缺乏的原因

1摄入量不足

羊乳含叶酸量很低，牛乳中的叶酸如经加热也遭破坏，故单纯用这类乳品喂养而未及时添加辅食的婴儿可致叶酸缺乏。

2药物作用

长期应用广谱抗生素可使正常结肠内部分含叶酸的细菌被清除而减少叶酸的供给，抗叶酸代谢药物（如甲氨蝶呤、巯嘌呤等）抑制叶酸代谢而致病，长期服用抗癫痫药（如果苯妥英钠、扑痫酮等）也可导致叶酸缺乏。

3吸收不良

慢性腹泻、小肠病变、小肠切除等可致叶酸肠吸障碍。

4需要增加

早产儿、慢性溶血等对叶酸的需要增加。

5代谢障碍

遗传性叶酸代谢障碍，某些参与叶酸代谢的酶缺陷也可致叶酸缺乏。

疾病病理

体内叶酸经叶酸还原酶的还原作用和维生素B12的催化作用后变成四氢也散，后者是DNA合成过程中必须的辅酶。因此，维生素B12也散缺乏都可致四氢叶酸减少，进而引起DNA的合成减少，幼稚红细胞内的DNA合成减少使其分裂和增殖时间延长，导致细胞核的发育落后于胞浆（血红蛋白的合成不受影响）的发育，使红细胞的胞体格变大，形成巨幼红细胞。由于红细胞生成速度慢，加之异形的红细胞在骨髓内易被破坏，进入血循环的成熟红细胞寿命也较短，从而造成贫血。

DNA合成不足也可致粒细胞核成熟障碍，使其胞体增大，出现巨大幼稚粒细胞核中性里细胞分叶过多现象。DNA合成不足亦可使巨核细胞的核发育障碍和致核分叶过多。

脂肪代谢过程中，维生素B12能促使甲基丙二酸转变成琥珀酸而参与三羧酸循环，此作用与神经髓鞘中脂蛋白形成有关，因而能保持含有髓鞘的神经纤维的功能完整性，当维生素B12缺乏时，可导致中枢和外周神经色鞘受损，因而出现神经精神症状。维生素B12缺乏还可使中性粒细胞核巨噬吞噬细菌后的杀灭细菌作用减弱，使组织、血浆及尿液中甲基丙二酸堆积，后者是结核杆菌细胞壁成分的原料，过多时有利于结核杆菌生长，故维生素B12缺乏者对结核杆菌易感性增高。

叶酸缺乏主要引起情感改变，偶见深感觉障碍，其机制尚未明了。

鉴别诊断

1.脑发育不全：多于出生后即出现发育迟缓除神经系统症状外，尚有智力低下，无贫血表现，用维生素B12治疗后神经症状无改善。

2.慢性肝病性巨幼红细胞性贫血，由于慢性肝病，可能有维生素B12和叶酸代谢和贮存发生障碍，此种贫血，常伴有慢性肝功损害，肝、脾明显肿大及门脉高压、腹水等。

3.红白血病的红血期：血像中有核红细胞增多，其治疗和予后均与营养性巨幼红细胞性贫血不同。

实验室检查

1.外周血象

呈大细胞性贫血，MCV＞94fl，MCH＞32pg。血涂片可见红细胞大小不等，以大细胞为多，易见嗜多色性和嗜碱点彩虹细胞，可见巨变的有核红细胞，中性粒细胞呈分叶过多现象。网织红细胞、白细胞、血小板计数常减少。

2.骨髓象

增生明显活跃，以红细胞系增生为主，粒、红系统均出现巨幼变表现为胞体变大、核染色质粗而松、副染色质明显。中性粒细胞的胞浆空泡形式，核分叶过多。巨核心一细胞的核有过度分叶现象。

3.血清维生素B12和叶酸测定

血清维生素B12正常值为200—800ng/L，＜100ng/L为缺乏，血清叶酸水平正常值为5—6ug/L，＜3ug/L为缺乏。

4.其他

血清乳酸脱氧酶（LDH）水平明显升高，维生素B12缺乏者血清胆红素水平中等程度升高，尿甲基丙二酸含量增高。

5.生化检查

血清间接胆红素常偏高或轻度超出正常范围，尿胆元增高。血清乳酸脱氢酶、血清铁和血清铁蛋白增高。血清结合珠蛋白、尿酸和碱性磷酸酶均减低。血清叶酸低于6.81nmol/L(3ng/ml)，血清维生素B12低于74pmol/L(100pg/ml)。

6.亚胺甲基谷氨酸（formiminoglutamicacidFIGLU）

排泄试验，当叶酸缺乏时，FIGLU排泄增高。方法是给病人口服组氨酸15－20克，以后测尿中的FIGLU，正常人为9mg/24小时尿，如尿中FIGLU增加，表示体内叶酸缺乏，因为组氨酸代谢过程中需要四氢叶酸，当叶酸缺乏时，大量的中间代谢产物FIGLU由尿中排出。

7.放射性维生素B12吸收试验（Schilling试验）：

第一部分，受试者口服放射性钴（57Co或Co）标记的维生素B122微克，同时肌肉注射维生素B121000微克，然后测定48小时内尿的放射作用。维生素B12吸收正常者48小时内能排出摄入放射性钴的5－40％，维生素B12吸收有缺陷者，如恶性贫血、胃或回肠切除后、热带营养性巨幼细胞性贫血，尿的放射作用不到5％，第二部分，如果吸收较差应重复试验，在试验时加用内因子与维生素B12同时口服，若排出量转向正常则可将恶性贫血与热带营养性巨幼细胞性贫血加以鉴别。

治疗方案

1.一般治疗

注意营养，及时添加辅食，加强护理，防止感染，震颤明显而不能进食者可用鼻饲数天。

2.去除病因

对引起维生素B12和叶酸缺乏的原因应予去除。

3.维生素B12和叶酸治疗

有精神症状者，应以维生素B12治疗为主，如单用叶酸反而有加重症状的可能。维生素B12500—1000μg一次肌注。或每次肌注100ug，每周2—3次。连用数周，直至临床症状好转，血向五恢复正常为止，当有神经系统受累表现时，可予每日1mg，连续肌注2周一身，由于维生素B12吸收缺陷所致的患者，每日肌注1mg为，长期应用，用维生素B12治疗后6—7小时骨髓内巨幼红细胞可转为幼红细胞，一般精神症状2—4天后好转，网织红细胞2—4天开始增加，6—7天达高峰，二周后降至正常，精神神经症状恢复较慢。

叶酸口服剂量为5mg，每日3次，连续数周至临床症状好转，血象恢复正常为止。同时口服维生素C有助叶酸的吸收。服叶酸1—2天后食欲好转，骨髓中巨幼红细胞恢复正常。2—4天网织红细胞增加，4—7天达高峰，2—6周红细胞和血红蛋白恢复正常，因使用抗叶酸代谢药物而致病者，可用甲酰四氢叶酸钙治疗。先天性叶酸吸收障碍者，口服叶酸剂量应增至每日15—50mg才有效。

4.药物治疗

主要应用维生素B12100μg/次每周肌注2次，连续2-4周，直至网织红细胞正常、已能配合添加辅食为止。

对叶酸缺乏者。口服叶酸5mg每日3次，连用2周后，可改每日1次。维生素C能促进叶酸的利用，可同时口服，以提高疗效。

目前主张维生素B12和叶酸联合应用，再加服维生素C，可提高疗效。应用维生素B12和/或叶酸合治疗3-4天后，一般精神神经症状好转，网织细胞开始增加，6-7天达高峰（15-16%），2周后降至正常，2-6周红细胞和血红蛋白恢复正常，骨髓巨幼红细胞可于维生素B12治疗3-72小时后。叶酸治疗24-48小时后，转为正常。但巨幼粒和分叶过多的巨核细胞可能存在数天。神经系统恢复较慢，少量患者需经数月后才能完全消失。

疾病预防

加强营养知识教育，纠正偏食习惯及不正确的烹调习惯。婴儿应提倡母乳喂养，合理喂养，及时添加辅食品。孕妇应多食新鲜蔬菜和动物蛋白质，妊娠后期可补充叶酸。在营养性巨幼细胞贫血高发区应积极宣传改进食谱。对慢性溶血性贫血或长期服用抗癫痫药者应给予叶酸预防性治疗，全胃切除者应每月预防性肌内注射维生素B12一次。

疗效评价

1.治愈：

(1)临床：贫血及消化道症状，神经系统症状消失。

(2)血象：血红蛋白恢复正常。白细胞>40*10的9次方/L，粒细胞分叶过多及核肿胀等现象消失。血小板在100*10的9次方/L左右。

(3)骨髓象：粒细胞核肿胀、巨型变及红系统巨型变消失，巨核细胞形态正常。

2.好转：(1)临床症状明显改善。(2)血红蛋白增高30g/L以上。(3)骨髓中粒、红系统的巨幼变基本消失。

3.无效：经充分治疗后，临床症状、血象及骨髓象无改变。

随着人民生活水平不断提高，营养性巨幼细胞性贫血日趋少见。胃大部切除、慢性萎缩性胃炎，老年人患急慢性胃肠炎后易出现维生素B12、叶酸缺乏而引起本病，应注意合理的食谱。特别注重婴幼儿的喂养、妊娠、产褥期的饮食调整。注意改进营养，防止偏食，懂得正确的烹煮方法。对胃切除的病人宜补充适当量维生素B12。对已治愈的病人应定期随访，以防停药后复发。

婴儿期方案

正常婴儿出生时，血清和红细胞内的叶酸浓度高于母体的叶酸浓度，以后逐渐降低，到出生后8～12周时达到最低水平。发生巨幼细胞贫血者大多在出生后2～17个月间。早产儿和出生时体重较轻的婴儿由于生长较快或感染的机会较多，血液中叶酸浓度降低往往常更为显著。估计婴儿每日叶酸需要量为20～50μg，比成人的需要量相对地高。牛乳中所含叶酸比较丰富，故用人乳或新鲜牛乳喂养婴儿较适当。(牛)奶粉中叶酸已被破坏。

羊乳中叶酸含量特别低，因此用羊乳哺育婴儿，如不另外补充其他食品或叶酸，容易发生巨幼细胞贫血。这种贫血称为“山羊乳贫血”。我国西北地区就有这种病例。

抗坏血酸(维生素C)缺乏与婴儿期巨幼细胞贫血的发生有一定关系。维生素C参与叶酸还原成四氢叶酸的过程，并增加四氢叶酸及其衍生物的稳定性。维生素C缺乏可能有促使叶酸缺乏的作用，故巨幼细胞贫血患儿常同时有维生素C缺乏，但在坏血病患儿中不一定有巨幼细胞贫血。