| 词条 | 异染性脑白质营养不良 |
| 释义 | 异染性脑白质营养不良是脑白质营养不良一类疾病中最常见的一型。是芳基硫酸酯酶A的活性缺乏，引起脑硫脂沉积于体内，导致中枢神经系统广泛脱髓鞘，以脑白质受影响最重。用甲苯胺蓝染色可见颗粒状的红黄色异染物质沉积在神经元、胶质细胞和巨噬细胞内，也散见于脑白质各处及末梢神经中。肝、肾同时有异染物沉积。 疾病名称异染性脑白质营养不良 疾病分类神经内科 脑白质内可发生许多疾病。而脑白质对各种有害刺激的典型反应是脱髓鞘变化，它可以是神经系统疾病如感染、中毒、退行性变、外伤后、梗塞缺乏等的继发表现。有一组至今原因尚不甚明确的中枢神经系统脱髓鞘性疾病。因此，目前对这一组疾病的分类，按它们起病时贿鞘发育是否成熟，可将这组疾病分为两个大类：①髓鞘发育正常的脱髓鞘性疾病如多发性硬化、进行性多灶性脑白质病、急性散发性脑脊髓炎等；②髓鞘形成不良性疾病如类球状细胞型脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、海绵状脑病等。 疾病概述异染性脑白质营养不良（MLD）又称为脑硫脂沉积病，常染色体隐性遗传，是芳基硫酸脂酶A缺陷所致的髓鞘形成不良。 按起病年龄及临床征象， MLD可分为晚婴型、幼年型和成年型3型。 晚婴型最多见，占全部病例的60%～70%，初生时正常，85%发病前已能正常行走。多在2岁左右起病。早期步态异常，共济失调，斜视，肌张力低下，自主运动减少，腱反射引不出，神经传导速度减慢。后者是由于末梢神经受累之故。中期智力减退、反应减少、语言消失、病理反射阳性、不注视、瞳孔对光反应迟钝、可有视神经萎缩。晚期呈去大脑强直体位，偶有抽搐发作。有球麻痹征。病程持续进展，多在4～8岁间死于间发感染。晚发型发病年龄自3～10岁至青春期、甚至成人期不等。起病时也以进行性行走困难为主，伴有腱反射减退、神经传导速度降低等外周神经受累表现；发病年龄较晚的青少年或成年人常先有学习或工作成绩下降、行为异常、认知障碍等，然后才出现共济失调等动作异常和锥体束征。本型病程约为5～10年。 本病患者在症状尚未出现以前可考虑进行骨髓移植，以延缓或终止病情发展；对神经系统已有广泛病变者尚无满意治疗方法。 疾病描述异染性脑白质营养不良是一种神经鞘脂沉积病。Alzheimer（1910）首先报道，为常染色体隐性遗传。发病率为0.8－2.5/10万，呈家族性，国内多散发病例。 症状体征1、幼儿型（1－4岁）多见，男多于女。1－2岁发育正常，后出现双下肢无力、步态异常、痉挛和易跌倒，伴语言障碍及智能减退。病初腱反射活跃，周围神经受累伴腱反射减或消失。可有视力减退、视神经萎缩、斜视、眼震、上肢意向性震颤和吞咽困难等。 2、少数为少年型，成人型极少。常以精神障碍、行为异常、记忆力减退为首发症状。晚期出现构音障碍、四肢活动不灵、锥体束征、痫性发作、共济失调、眼肌麻痹、周围神经病等。晚期可见视盘苍白萎缩，个别病例偶见视网膜樱桃红点。 疾病病因本病是22号染色体上芳基硫酯酶A基因缺乏，导致芳基硫酯酶A不足，不能催化硫脑苷酯水解而在体内沉积，引起中枢神经系统脱髓鞘。异染色性脑白质营养不良属常染色体隐性遗传，突变基因位于第22号染色体上。由芳基硫脂酶A(arylsulfatase-A)缺乏所引起。异染性脑白质营养不良（metachromaticleukodystrophy，MLD）又称为脑硫脂沉积病（sulfatidosis），常染色体隐性遗传，是芳基硫酸脂酶A缺陷所致的髓鞘形成不良。由于编码溶酶体芳基硫酸脂酶A（arylsulfataseA，ASA）的基因MLD突变所引致，MLD位于22q13.33，其突变种类较多；大致可分为两组：I型突变的患者不能产生具有活力的ASA，其培养细胞中无ASA活性可测得；A型突变患者则可合成少量具有活力的ASA。患者的表型取决于其基因突变的种类：I型突变的纯合子或具2个不同I型突变者在临床上表现为晚期婴儿型；具有I型和A型突变各一者为青、少年型；而2个突变均为A型时，则呈现为成年型。少数本病患者，特别是青少年型的发病不是由于MLD突变所致，其ASA活力正常，这是由于患者缺少一种溶酶体蛋白，硫酸脑苷酯激活因子（SAP1）所造成的。这类患者亦称为"激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良"。 诊断检查尿液芳基硫酯酶A明显缺乏，活性消失，硫脑苷酯阳性支持本病诊断。头部CT可见脑白质或脑室旁对称的不规则低密度区，无占位效应，不强化。MRI呈T1低信号、T2高信号。 诊断：婴幼儿出现进行性运动障碍、视力减退和精神异常，CT或MRI证实两侧半球对称性白质病灶，尿芳基硫酸酯酶A活性消失，即可临床诊断。本病预后差。婴幼儿患儿发病后1-3年常因四肢瘫而卧床不起，伴严重语言和认知障碍，可存活数年。成人病例进展相对缓慢，存活时间较长。 本病临床症状与Krabbe病没有什么区别诊断十分困难特别是成年型患者诊断更为困难尿、血液白细胞中芳基硫酯酶A活性降低为诊断本病的依据病人皮肤成纤维细胞培养芳基硫酯酶A活性降低更为敏感。周围神经活检、直肠黏膜活组织检查中发现异染色性类脂质颗粒可确诊本病。本病的确诊依据是ASA活力检测，但在少数有典型症状而ASA活力正常情况时，则应考虑激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良的可能性。需与Pick病Alzheimer病等鉴别。 治疗方案目前本病无有效疗法，仍以支持和对症治疗为主。基因疗法用腺病毒等载体将芳基硫酸酯酶A基因转染病人骨髓，但尚处于探索阶段。由于维生素A是合成硫苷酯的辅酶，患儿应避免和限制摄入富含维生素A的食物。 本病患者在症状尚未出现以前可考虑进行骨髓移植，以延缓或终止病情发展；对神经系统已有广泛病变者尚无满意治疗方法。 曾有人应用牛脑提取的芳基硫脂酶A1000万U静脉或鞘内注射虽然在治疗以后肝脏组织中酶的活性恢复正常但脑内酶活性和脱髓鞘病变仍无任何改善。本病主要是对症治疗。用从人尿中提取的芳基硫酸酯酶A进行治疗，取得了一定的疗效。由于本病对小儿危害较大，死亡率高，且为遗传性疾病，所以我们应对有此家族史的下一代在母亲怀孕期就测羊水细胞内芳基硫酸酯酶A的活性，确诊后应终止妊娠。 发病机制硫酸脑苷脂分布于神经组织髓鞘肾小管上皮细胞等细胞膜中正常情况下，芳基硫酸脂酶A催化硫酸脑苷脂水解，将半乳糖硫酸脑苷脂分解为半乳糖脑苷脂和硫酸。此酶缺乏时引起硫酸脑苷脂于体内沉积主要的病理改变为中枢神经系统髓鞘脱失，周围神经受累轻微。病理切片中，以甲苯染色时可见神经细胞神经胶质细胞和巨噬细胞中有红黄色的异染物质沉积肝、肾组织亦可同时受累。 临床表现根据起病年龄可以区分为晚期婴儿型(1～2岁起病)、少年型(4～15岁起病)和成年型(16岁以后起病)，以晚期婴儿型最为常见。 典型者其病程可分为以下3期： 第1期：1～2岁之间发病病前婴儿发育正常；起病后病儿逐步出现运动减少肌张力降低步态蹒跚，维持姿势困难不能独立站坐，甚至抬头困难。体格检查可见肌张力降低，腱反射降低或消失，视盘苍白，锥体束征阴性。脑电图正常或有慢波增多脑脊液压力正常，可有轻度蛋白质增高。此期持续数周至数个月 第2期：病儿进行性智能减退语言减少到消失对周围环境逐步反应减少。尖叫而卧床不起体格检查可见瞳孔光反应迟钝视盘苍白萎缩，面无表情，吞咽动作缓慢四肢肌张力增高肢体伸直腱反射亢进，病理锥体束征阳性，但躯干和颈肌肌张力正常或偏低。脑脊液压力、细胞正常蛋白质明显升高。脑电图出现弥漫性慢波灶。此期病程可持续一至数年。 第3期：为晚期病症病儿对外界极少反应常有抽搐和肌阵挛发作呈现特殊的去皮质强直体位头后仰项强直肌强直，四肢腱反射极难引出，两侧锥体束征阳性。瞳孔散大而对光反应极差眼球游动或是有“玩偶”眼征吸吮和吞咽严重障碍。脑电图出现弥漫性慢波和散在的棘波。脑脊液蛋白质进一步增高达1g/L以上多数病儿多次继发感染，常于5～6岁左右病故。 少年型和成年型病者起病晚进展缓慢常有周围神经感觉缺失晚期可有精神和行为异常。 并发症随病情发展，出现的症状体征可以是本病表现也可以看作本病不同类型的并发症。 检查实验室检查 尿血液白细胞中芳基硫酯酶A活性降低。 其它辅助检查 1.周围神经活检、直肠黏膜活组织检查中发现异染色性类脂质颗粒。 2.CT检查见基底节和小脑有钙化，片状脱髓鞘。有末梢神经病。 预防多数患儿多次继发感染而于5～6岁病故少年型和成年型患者进展缓慢，常有周围神经感觉缺失。晚期可有精神和行为异常，可进行遗传咨询。预防措施包括避免近亲结婚、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。 |
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