| 词条 | 西地那非 |
| 释义 | 西地那非（Sildenafil），又译昔多芬，是一种研发治疗心血管疾病药物时意外发明出的治疗男性勃起功能障碍药物，一般以其商业用名Viagra（中国大陆注册名万艾可，台湾和香港注册名威而钢）广为人知。不过相对于商品名西地那非在中国的俗名“伟哥”使用的更广泛，影响也更大。由于辉瑞公司对西地那非享有专利权，因此该公司以西地那非的枸橼酸盐（柠檬酸盐）所制造的万艾可，是目前市面上唯一合法以西地那非作为主要成分的药物。 药品名称枸橼酸西地那非片，万艾可，对于大家来说，是中国刚刚提起的商品名称；可是提到西地那非（Sildennafil），译音昔多芬，对于我们的听众和网友已不那么陌生；谈起伟哥，那可以说是众所周知了。 英文名称Sildenafil Citrate Tablets 药品别名万艾可 本品主要成分及化学名称：1-[4-乙氧基-3-[5-（6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶）]苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐 【分子式】 C28H38N6O11S 【分子量】 666.70 【含量】 99.8%以上 发展历史西地那非由美国辉瑞制药公司研发，最早是作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂而进入临床研究的。研究者希望西地那非能够通过释放生物活性物质一氧化氮舒张心血管平滑肌，达到扩张血管缓解心血管疾病的目的。但是临床研究显示，西地那非对心血管的作用并不能达到研究人员的预期，作为一个心血管药物，西地那非的表现是令人失望的，无法成长成为一个成功的治疗药物。1991年4月，西地那非的临床研究正式宣告失败，但受试者报告的一项副作用引起了研究人员的注意。研究员发现，治疗者在领过试药之后都不愿意交出余下的药物。追查之下，发现这一种药对病者的性生活有改善。在经辉瑞高层许可后，研究人员就西地那非对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并于1998年3月27日获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可，成为令辉瑞公司名声大噪的一个产品。 性状本品为蓝色菱形薄膜衣。 【 药理作用 】 本品是治疗阴茎勃起功能障碍（ED）的口服药。它是西地那非的枸橼酸盐，一种 对环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）选择性抑制剂。 作用机制：阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO） 的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷（cGMP）水平增高，使海绵体内平滑 肌松弛，血液充盈。 ⒈药效学 西地那非对阴茎勃起反应的作用：西地那非（Sildenafil，Viagra,万艾可） 是高度选择性磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它 组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌），表达低下。西地那非通过选择性 抑制PDE5，增强一氧化氮（NO）－cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑 肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非 剂量和血浆浓度的增加而增强。实验显示，药效可持续至4小时，但反应较2小时时弱。 西地那非对心肌的反应：不论正常或病变的心脏传导组织、心肌细胞、内皮细胞、 淋巴组织中均不存在PDE5,因而西地那非（PDE5抑制剂）无正性肌力作用，不能直接 影响心肌收缩功能。 西地那非对心脏参数的影响：正常男性志愿者单剂口服西地那非100mg，未发生 有临床意义的心电图改变。8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan－Ganz导管监测下， 分4次静脉注射了总量为40mg的西地那非，结果：静息状态下，患者的收缩和舒张压 较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房、肺动脉压、肺动脉楔压和心排出量分别 平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量较健康男性志愿者单剂口服西 地那非100mg的平均峰值血药浓度高2～5倍，但患者运动时上述的血流动力学应答仍 存在。 西地那非对血压的反应：健康男性患者单剂口服西地那非100mg，导致卧位血压 下降（平均最大幅度8.4/5.5mmHg）服药后1-2小时血压下降最明显，服药后8小时与 安慰剂组无差别。25mg、50mg、100mg西地那非对血压的影响相似，似与药物剂量和 血药浓度无关。同时服用硝酸酯类药物的患者降压作用更大。低血压（90/50mmHg）和 硝酸酯类或提供硝酸根的药物是应用西地那非的严格禁忌证。西地那非对血压的最大作 用发生在约给药后1小时，即与药物血浆峰值一致。因此，在西地那非的血浆药物峰值 浓度时，性活动可能诱发心脏事件。虽然西地那非引起的低血压反应轻而短暂（一般4 小时内血压回到基线），但西地那非和硝酸酯类间的相互作用可产生明显的和更长时间 的血压降低。西地那非半衰期短，24小时内（约6个半衰期）可洗脱药物。美国心脏 学院和美国心脏学会已明确指出24小时内使用过硝酸酯类药物者禁用西地那非。 西地那非对视觉的影响：研究表明，服用2倍于最大推荐剂量的药物时，本品对 视力、视网膜电流图、眼压和视乳头大小无影响。可有一过性蓝/绿颜色辨别异常。 无论单独使用或与阿司匹林合用，本品对人出血时间没有影响。体外实验中，本 品增强硝普钠（NO供体）的抗人类血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素与西地那 非合用对出血时间的延长有叠加作用，但未进行过类似的人体研究。 健康志愿者单剂口服西地那非100mg后，精子的活动力和形态未受影响。 【 药代动力学 】 西地那非口服后吸收迅速，绝对生物利用度约40%。其药代动力学参数在推荐剂 量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主（细胞色素P450同功酶3A4途径），生 成一有活性的代谢产物，其性质与西地那非近似，细胞色素P450同功酶3A4（CYP450 3A4）的强效抑制剂（如红霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及细胞色素P450（CYP450） 的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那非合用时，可能会导致西地那非血浆水平升高。 西地那非及其代谢产物的消除半衰期约4小时。空腹状态给予25～100mg时，约1小 时内达最大血浆浓度（Cmax）127～560ng/ml。西地那非或它的主要代谢产物N-去甲基 代谢产物（N-desmethyl）对PDE5选择性强度约为50%，蛋白结合率为96%。在总西 地那非最大血浆浓度时，游离西地那非Cmax是22ng/ml。口服或静脉给药后，西地那 非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服剂量的80%），一小部分从尿中排泄 （约为口服剂量的13%）。 特殊人群的药代动力学：老年人：健康老年志愿者（≥65岁）的西地那非清除率 降低，游离血药浓度比年青健康志愿者（18－45岁）约高40%。 肾功能不全：有轻度（肌酐清除率等于50-80ml/分）和中度（肌酐清除率等于 30-49ml/分）肾损害的志愿受试者单剂口服西地那非50mg的药代动力学没有改变。重 度肾损害（肌酐清除率等于≤30ml/分）的志愿受试者，西地那非的清除率降低，与无 肾脏受损的同年龄组志愿者相比，药时曲线下面积（AUC）和Cmax几乎加倍。 肝功能不全：肝硬变（Child-Pugh 分级A级和B级）志愿受试者的西地那非清除 率降低，与同年龄组无肝损害的志愿者相比，AUC和Cmax分别增高84%和47%。 因此，年龄65岁以上、肝功能损害、重度肾功能损害会导致血浆西地那非水平升 高。这类患者的起始剂量以25mg为宜。 适应症适用于治疗阴茎勃起功能障碍（ED） 作用方式在性刺激时，阴茎海绵体非肾腺素能非胆碱能神经元以及血管内皮细胞 一氧化氮合成酶催化左旋精氨酸合成一氧化氮，后者激活鸟苷酸环化酶使环磷酸鸟苷合成增加，继而引起阴茎海绵体平滑肌和小动脉平滑肌的松弛，血液注入阴茎海绵窦，使阴茎勃起。同时环磷酸鸟苷又受磷酸二酯酶的水解。 因此，理论上讲，无论是提高鸟苷酸环化酶的活性，还是抑制磷酸二酯酶的活性，都可以提高环磷酸鸟苷的水平，有助于阴茎海绵体平滑肌和阴茎小动脉平滑肌的松弛。万艾可（昔多芬）正是通过抑制磷酸二酯酶的水解活性来提高环磷酸鸟苷水平，而不影响环磷酸腺苷，从而增加性刺激引起的一氧化氮合成酶 / 环磷酸鸟苷瀑布作用，使海绵体平滑肌松弛，达到治疗勃起功能障碍的目的。 对心血管的影响BoolellM等人对一组健康志愿者进行研究，剂量从1.25mg到200mg不等。每天服用一次，并于服药前后检测心率和血压，同时留取血液及尿液标本进行分析。结果表明： 1， 昔多芬口服吸收快，服用后1小时内血浆药物浓度即达到峰值； 2， 药物半衰期短，约3--5小时，每日一次剂量无明显的药物累积现象； 3， 使用1.25mg到200mg不同剂量，最大血浆浓度平均值与浓度--时间曲线下面积，平均值随剂量增加成比例地增加； 4， 每小时平均血浆清除率为41/L，平均稳定分布容积达105/L， 服用50mg昔多芬平均有效生物利用度为41%； 5， 对血压和心率无明显影响。 用法用量 对大多数患者，推荐剂量为50mg，在性活动前约1小时服用；但在性活动前0.5～ 4小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性，剂量可增加至100毫克（最大推荐 剂量）或降低至25毫克。每日最多服用1次。 下列因素与血浆西地那非水平（AUC）增加有关：年龄65岁以上（增加40%）、 肝脏受损（如肝硬化，增加80%）、重度肾损害（肌酐清除率﹤30ml/分，增加100%）、 同时服用强效细胞色素P450 3A4抑制剂（酮康唑、伊曲康唑增加200%）、红霉素增加 182%、saquinavir增加210%。由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率， 故这些患者的起始剂量以25mg为宜。 研究表明，HIV蛋白酶抑制剂Ritonavir可使西地那非血药水平显著增高（AUC增 加了11倍）。有鉴于此，建议服用Ritonavir的患者，每48小时内用药剂量最多不超过 25mg。 不良反应在几乎所有的临床研究报告中，昔多芬的副作用主要为头痛、颜面潮红、消化不良。在一组4274例试验报告中，副作用出现率分别为头痛10%、颜面潮红9%、消化不良6%、呼吸道感染6%。所有报导无一例异常勃起报导。则副作用的程度又分为轻度、温和、严重三类。在心血管副作用方面，18组4274例的临床报告显示78%是轻微的，16%是温和的，6%是严重的。 临床试验结果SteersMD等总结了361例严重勃起功能障碍患者口服昔多芬的双盲、安慰剂对照、固定剂量及可调节剂量研究结果：性生活前1小时服用昔多芬或安慰剂50--100mg，疗程为8周，并用勃起功能国际指标分析其效果，有效率为46%--73%。 Goldstein等观察了531例器质性、功能性、混合型勃起功能障碍使用昔多芬的效果和安全性，其中有的合并有高血压、高血脂、糖尿病、心肌缺血等疾病，有的曾接受根治性前列腺切除术。在24周的剂量反应试验中，勃起功能的提高与昔多芬剂量成相关。在性交次数的变化上：25mg、50mg、100mg组分别比基础水平增加60%、84%、100%。勃起时间分别比基础水平增加121%、133%、130%；在12周的剂量可调节试验中，69%的患者能成功的完成性交，而安慰剂对照组22%。 GiulianoF等报导了另一组178组例因脊髓损伤导致勃起功能障碍的患者服用昔多芬后，83%的患者勃起功能增强，80%的患者性交能力增强，治疗组性交成功率为55%，而安慰剂对照组为0。 WabgerG等报导65岁以上和65岁以下勃起功能障碍患者服用相同剂量昔多芬的治疗效果一致。 禁忌症服用任何剂型硝酸酯类药物的患者，无论是规律或间断服用，均为禁忌症。对西 地那非（万艾可）中任何成分过敏的患者禁用。 注意事项 西地那非的副作用通常轻微而且不会持续很久。有些副作用在服用高剂量 西地那非时常发生。 1、常见的副作用是头痛、面部潮红、消化不良,但一般都不会很大的,而且很快消失。 2、比较不常见的副作用包括暂时性视觉色彩改变（如无法区别蓝色和绿色物体或看这类物品有蓝色色晕）、眼睛对光敏感度增加、视物模糊。 3、 西地那非绝对不能与任何形式的硝酸酯类药物混用。如果西地那非与硝酸类药物混服，可能会使您血压降低，导致生命危险。 4、服用 西地那非不应同时饮酒,并不是说不能同时饮酒,问题是饮酒会严重减轻西地那非的勃起功效。 5、初次使用，半粒即可！ 6、 西地那非为成人使用，未满18岁的非成人不得购买。。 【 老年患者用药 】 健康老年志愿者（≧65岁）的西地那非清除率降低。血药浓度较高，可能同时增 加不良事件的发生，故起始剂量以25mg为宜。 药物相互作用其他药物对西地那非的作用： 体外实验：本品代谢主要通过细胞色素P450 3A4（主要途径）和2C9（次要途径）, 故这些同功酶的抑制剂会降低西地那非的清除。 体内实验：健康志愿者同时服用本品50mg和西咪替丁（一种非特异性细胞色素 P450抑制剂）800mg，导致血浆内西地那非浓度增高56%。 单剂西地那非100mg与细胞色素P450 3A4的特异性抑制剂红霉素（500mg，一日 两次，共5天达到稳态）合用时，西地那非的药时曲线下面积（AUC）升高182%； 单 剂西地那非100mg与另一种CYP450 3A4抑制剂HIV蛋白酶抑制剂saquinavir合用， 达到稳态时（1200mg，一日三次），则后者的Cmax提高140%，AUC增加210%，西 地那非不影响后者的药代动力学；酮康唑、伊曲康唑等更强效的CYP450 3A4抑制剂， 上述作用可能更大；当与CYP450 3A4抑制剂 （如酮康唑、红霉素、西咪替丁）合用 时，西地那非的清除率降低。可预测 同时服用CYP450 3A4的诱导剂（如利福平）将 降低血浆西地那非水平。 单剂抗酸药（氢氧化铝/氢氧化镁）对本品生物利用度没有影响；CYP450 2C9抑制 剂（如甲苯磺丁脲、华法令）、CYP450 2D6抑制剂（如选择性5－羟色胺再摄取抑制剂、> 三环抗抑郁药）、噻嗪类药物及噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞 剂等，对西地那非的药代动力学没有影响。 襻利尿剂和保钾利尿剂可使西地那非活性代谢产物（N－去甲基西地那非）的AUC 增加62%，而非选择性?－受体阻滞剂使其增加102%。这些对西地那非代谢产物的影 响不会引起临床变化。 西地那非对其他药物的作用： 体外实验：本品是一种细胞色素P450 1A2、2C9 、2C19、2D6 、2E1和3A4（IC50 >150μM）的弱抑制剂。由于服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为1μM，故西 地那非不会改变这些同功酶作用底物的清除。 体内试验：高血压患者同时服用西地那非（100mg）和氨氯地平5mg或10mg，仰 卧位收缩压平均进一步降低8mmHg，舒张压平均进一步降低7mmHg。未发现经CYP450 2C9代谢的甲苯磺丁脲（250mg）和华法令（40mg）与西地那非有明显的相互作用。西 地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所致的出血时间延长。健康志愿者平均最大血 浆酒精浓度为0.08%时，西地那非（50mg）不增强酒精的降压作用。西地那非（100mg）不影 响HIV蛋白酶抑制剂saquinavir、 ritonavir稳态时的药代动力学，后二者都是CYP450 3A4的底物。 药物过量当发生药物过量时，应根据需要采取常规支持疗法。因西地那非与血浆蛋白结合率高，故肾 脏透析不会增加清除率。 规格（1）25mg （2）50mg （3）100mg |
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