“艾得辛”的意思、由来-中文百科全书

艾得辛(艾拉莫德片)

通用名称：艾拉莫德片

商品名称：艾得辛

英文名称：Iguratimod Tablets汉语拼音：Ailamode Pian

成份

本品活性成份为艾拉莫德。

化学名称：N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺

分子式：C17H14N2O6S

分子量：374.37

用法用量

口服。一次25mg （1片），饭后服用，一日2次，早、晚各1次。累积用药时间暂限定在24周内（含24周）。

不良反应

1、在国内的II、III期临床试验中，共有518例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。

II期临床试验有192例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。在II期临床试验中：

常见药物不良反应（>1/100，<1/10）主要有上腹部不适、氨基转移酶升高、恶心、纳差、皮疹或皮肤瘙痒、头痛、头晕、白细胞下降、耳鸣或听力下降、乏力、腹胀、下肢浮肿、心悸、血红蛋白下降、失眠、多汗、呕吐、胸闷、血小板升高、血小板下降、心电图异常、畏寒、嗜睡，精神不佳、双手肿胀、月经失调、牙龈出血、面部浮肿。

III期临床试验有326例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。在III期临床试验中：

很常见药物不良反应（>1/10）主要有氨基转移酶升高；

常见药物不良反应（>1/100，<1/10）主要有白细胞减少、胃部不适、纳差、皮疹、上腹部不适、恶心、腹胀、胃痛、血小板减少、反酸、腹痛、胃胀、视物模糊、皮肤瘙痒、十二指肠炎、胃炎、大便潜血、脱发、失眠、心电图异常、月经失调、血红蛋白下降；

少见药物不良反应（>1/1000，<1/100）主要有腹泻、消化不良、喛气、胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃疡、胃窦部出血、呕吐、发热、咳嗽、口干、口腔溃疡、面部浮肿、皮肤水肿、疲乏、胸闷、胸痛、尿蛋白阳性、总胆红素升高、流感样症状、上呼吸道感染、痘疹样胃炎。

以上多数不良反应均在停药后自行缓解或消失。

2、据文献资料报道，在日本81家医疗机构中开展的一项为期28周、376例类风湿关节炎患者参加的随机、双盲、平行对照临床试验中，考察艾拉莫德片与安慰剂和柳氮磺胺吡啶治疗类风湿关节炎的有效性与安全性（用法用量：艾拉莫德片最初4周为25mg/日，之后为50mg/日；柳氮磺胺吡啶1000 mg/日）。

该试验中很常见药物不良反应（>1/10）主要有氨基转移酶升高；

常见药物不良反应（>1/100，<1/10）主要有上腹痛、口腔炎、皮肤病；

少见药物不良反应（>1/1000，<1/100）主要有黑便症、间质性肺炎、发热、胃溃疡。

据文献资料报道，在日本90家医疗机构中开展的一项为期52周的单组、长期用药的安全性临床试验中，共394例类风湿关节炎患者接受艾拉莫德治疗，在开始4周时间里，每天口服艾拉莫德25mg，在随后的48周每天口服艾拉莫德50mg。其中有57例获益患者继续服用本品达100周。

该试验中很常见药物不良反应（>1/10）主要有氨基转移酶升高、γ－谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶升高；

常见药物不良反应（>1/100，<1/10）主要有β-N-乙酰-葡萄糖胺酶升高、胆红素升高、肝功能检查异常、胆碱脂酶降低、大便潜血、血β2-微球蛋白升高、尿β2-微球蛋白升高、血嗜酸性粒细胞升高、红细胞压积降低、血红蛋白降低、淋巴细胞计数降低、红细胞降低、白细胞升高、尿素氮升高、血尿、蛋白尿、尿白细胞阳性、管型尿、尿沉渣阳性、血铁离子降低、食欲减退、腹胀、腹痛、上腹痛、腹泻、稀便、恶心、干呕、呕吐、口腔炎、皮炎、湿疹、脱发、瘙痒、鼻咽炎、头晕（除眩晕外）、味觉障碍；

少见药物不良反应（>1/1000，<1/100）主要有胃溃疡、脓胸、间质性肺炎、败血症。

禁忌

对本品任何成份过敏者禁用；

严重肝功能损害者禁用；

妊娠期妇女、哺乳期妇女以及治疗期间有生育要求的妇女禁用。

服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者禁用。

有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者禁用。

有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者禁用。

注意事项

（1）肝毒性：临床试验发现本品可引起可逆性的肝脏酶升高，大多数氨基转移酶升高为轻度[≤ 2倍正常值上限（Upper Limit of Normal，简称ULN）]，且通常在继续治疗过程中缓解；显著升高（>3倍 ULN）不常发生，且通过降低剂量或停药可缓解。大多数患者氨基转移酶升高发生在用药3个月内，服药初始阶段应定期检查血液丙氨酸氨基转换酶（ALT）和谷氨酸氨基转换酶（AST），检查间隔视病人情况而定。

有肝脏损害和明确的乙型肝炎或者丙型肝炎血清学指标阳性的患者慎用。用药前及用药后每月检查ALT，检查时间间隔视病人具体情况而定。

如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗的原则：①如果ALT升高在正常值上限的2～3倍，在密切监测下可继续给予艾拉莫德，剂量降低至25mg/日。②ALT升高2～3倍正常值上限，如果剂量降低后ALT仍维持在2～3倍正常值上限及3倍以上，须停药，并加强护肝治疗且密切观察。

（2）活动性胃肠道疾病：对于有活动性胃肠疾病的患者慎用，需告知患者一旦发生黑便、贫血、异常胃/腹疼痛等症状，及时通知医生并尽早去医院就诊，一旦确诊为胃溃疡或十二指肠溃疡，应立即停药并进行对症治疗。

（3）免疫活疫苗：治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。

（4）免疫缺陷、未控制的感染、肾功能不全、骨髓发育不良的患者慎用。

（5）本品未进行系统的致癌性试验，故累积用药时间暂限定在24周内（含24周）。

孕妇及哺乳期妇女用药

无相关临床试验资料，基于大鼠动物生殖毒性试验结果提示，妊娠期妇女、哺乳期妇女以及治疗期间有生育要求的妇女禁用。

儿童用药

尚未在儿童和青少年对本品的有效性和安全性进行足够的和良好对照的研究，且无可靠参考文献。儿童和青少年应避免使用本品。

老年用药

未进行系统的老年患者用药安全性研究，如使用需在医生指导下慎用。

药物相互作用

未系统研究本品与其他药物的相互作用。

体外试验表明，艾拉莫德对CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4基本无抑制作用，表明本品不会因抑制上述P450同工酶而对通过这些酶代谢的药物产生影响。

药物过量

对药物过量患者用药的安全性尚不明确。如果剂量过大或出现毒性反应时，推荐给予活性炭或血液透析予以消除。

临床试验

本品II期、III期多中心临床试验（共780例）由上海交通大学医学院附属仁济医院为组长单位的协作组共同完成。

II期临床试验：采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计方法，评价本品的有效性和安全性，在活动性类风湿关节炎患者中比较安慰剂组、25mg组、50mg组的量效关系和安全性的差异。用法用量：25mg组：每日早晨饭后服用25mg（1片），1日1次，共24周；50mg组：每日早晚饭后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在6周、12周、18周和24周进行有效性和安全性评价。有效性依据美国风湿病学会改善标准（ACR20、ACR50、ACR70），共观察了活动性类风湿关节炎患者288例，可评价病例280例，分别是安慰剂组95例，25mg组92例，50mg组93例。结果见表1。

表1 安慰剂组、25mg组和50mg组疗效-时间评价的比较（全分析集）

时间　疗效　安慰剂组
（N=95）　25mg组
（N=92）　50mg组
（N=93）　P值

N　%　N　%　N　%　

6周　ACR20　13　13.68　27　29.35　32　34.41　0.0012

ACR50　1　1.05　5　5.43　8　8.60　0.0188

ACR70　0　0　1　1.09　2　2.15　0.1543

12周　ACR20　21　22.11　33　35.87　42　45.16　0.0008

ACR50　7　7.37　14　15.22　17　18.28　0.0314

ACR70　2　2.11　3　3.26　6　6.45　0.1387

18周　ACR20　27　28.42　35　38.04　55　59.14　<0.0001

ACR50　8　8.42　17　18.48　23　24.73　0.0029

ACR70　2　2.11　11　11.96　10　10.75　0.0315

24周　ACR20　23　24.21　36　39.13　57　61.29　<0.0001

ACR50　7　7.37　22　23.91　29　31.18　<0.0001

ACR70　1　1.05　13　14.13　13　13.98　0.0028注：ACR20的反应定义是：患者疼痛及肿胀关节数（28个）有20%的改善以及下列5项中至少3项的改善：①．受试者评估的疼痛（Visual Analogue Scale/Score，简称VAS）评分；②．受试者评估的疾病总体状况VAS评分；③．研究者评估的疾病总体状况VAS评分；④．健康状况问卷（Health Assessment Questionnaire，简称HAQ）；⑤．急性期反应物（血沉或C反应蛋白）。ACR50、ACR70采用相同的标准分别定义为50%及70%的改善。每项指标的改善百分数=[(治疗后值－治疗前值)/治疗前值*100%]。

试验结果表明，艾拉莫德治疗6周开始起效，安慰剂组、25mg组和50mg组疗效差异有统计学意义。25mg组疗效优于安慰剂组，50mg组疗效优于25mg组。

III期临床试验：采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照试验设计方法，评价本品的有效性和安全性，比较甲氨蝶呤组、试验组1、试验组2的量效关系和安全性的差异。受试者均为活动性类风湿关节炎患者。

用法用量：甲氨蝶呤组：第1-4周，1周1次，1次10mg(4片)；第5-24周，1周1次，1次15mg(6片) ；共24周。试验组1：第1-4周：每日早晨饭后服用25mg（1片），1日1次；第5-24周：每日早晚饭后各服用25mg（1片），1日2次；共24周。试验组2：第1-24周：每日早晚饭后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在4周、10周、17周和24周进行有效性和安全性评价，有效性评价依据美国风湿病学会改善标准（ACR20、ACR50、ACR70），共观察了活动性类风湿关节炎患者492例，可评价病例489例，分别是甲氨蝶呤组：163例、试验组1：163例、试验组2：163例。试验结果见表2。

表2 甲氨蝶呤组、试验组1、试验组2 疗效-时间评价的比较（全分析集）

时间　疗效　甲氨蝶呤组
（N=163）　试验组1
（N=163）　试验组2
（N=163）　P值

N　%　N　%　N　%　

4周　ACR20　37　22.70　36　22.09　43　26.38　0.8801

ACR50　10　6.13　3　1.84　11　6.75　0.0659

ACR70　1　0.61　1　0.61　2　1.23　1.0000

10周　ACR20　87　53.37　64　39.26　77　47.24　0.0072

ACR50　27　16.56　21　12.88　30　18.40　0.3460

ACR70　11　6.75　8　4.91　14　8.59　0.4912

17周　ACR20　97　59.51　76　46.63　91　55.83　0.0161

ACR50　52　31.90　44　26.99　47　28.83　0.3032

ACR70　22　13.50　15　9.20　23　14.11　0.2110

24周　ACR20　101　61.96　83　50.92　104　63.80　0.0397

ACR50　70　42.94　53　32.52　62　38.04　0.0457

ACR70　34　20.86　27　16.56　30　18.40　0.2779试验结果表明：在24周终点时艾拉莫德片ACR20非劣（非劣效界值为10%）于甲氨蝶呤片。

表3显示II期、III期临床试验各单项指标的变化。

表3 ACR反应标准各项指标的改变*

各项指标　安慰剂-对照研究　甲氨蝶呤-对照研究

Ⅱ期临床试验(24周)　Ⅲ期临床试验(24周)

　25mg组
n=93　50mg组
n=94　安慰剂组
n=95　试验组1
n=163　试验组2
n=163　甲氨蝶呤
n=165

压痛关节数　4.0　6.0　2.0　5.0　7.0　7.0

肿胀关节数　4.5　6.0　2.0　4.0　4.0　5.0

患者总体评价　18.0　30.0　5.0　30.0　28.0　30.0

医生总体评价　18.5　31.0　3.0　27.0　25.0　30.0

日常生活能力（HAQ）　0.25　0.40　0.10　0.40　0.40　0.45

疼痛程度　15.0　30.0　5.0　26.0　25.0　30.0

红细胞沉降率　3.5　12.0　-4.0　6.0　8.0　8.0

C反应蛋白　2.09　1.81　0.00　1.04　0.86　1.97

以下为ACR反应指数未包括的指标

晨僵（min）　60.0　60.0　30.0　60.0　60.0　60.0

IgA　_　_　_　0.42　0.54　0.23

IgG　_　_　_　0.76　1.30　0.55

IgM　_　_　_　0.31　0.32　0.24*末次观察值结转（LOCF）：正值表明改善

1基于28个关节数

2直观类比标尺0=最佳，100=最坏

药理毒理

药理作用

艾拉莫德可以抑制胶原性关节炎模型大鼠的足肿胀，缓解大鼠骨和软骨组织的破坏。艾拉莫德的作用机制尚不完全清楚。文献报道，在体外艾拉莫德可以抑制核因子-κB（NF-κB）的活性，进而抑制炎性细胞因子（白介素-1、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子α）的生成。艾拉莫德还可以在体外与小鼠和人的B细胞直接发生作用，抑制免疫球蛋白的生成。此外有文献报道，艾拉莫德在体外可抑制纯化的环氧酶-2（COX-2）的活性（IC50=7.7μg/ml），但对环氧酶-1（COX-1）的活性无影响。

毒性作用

遗传毒性：艾拉莫德鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验的结果均为阴性。

生殖毒性：雌性和雄性大鼠在交配前经口服用艾拉莫德，在剂量达到60mg/kg/天时（按体表面积折算计，约相当于人体推荐剂量的10倍），交配率出现下降。在胚胎发育阶段，雌性妊娠大鼠经口服用艾拉莫德60mg/kg/天，胎仔的成活率明显减少。雌性大鼠在围产期经口服用艾拉莫德，当剂量等于或大于30mg/kg/天时，仔鼠出现体重增长缓慢，生理和神经发育延缓。

致癌性：尚未进行艾拉莫德系统的致癌性试验。

药代动力学

24例健康志愿者，每组12例。单次给药剂量组：分为低25mg、高50mg两个剂量组。多次给药剂量组：按低剂量25mg/次，12h给药一次，连续给药6日。进食后给药：选择单次给药高剂量组受试者50mg/次口服。

艾拉莫德在体内符合一室模型的药代动力学特性，在治疗剂量范围内（25mg～50mg），艾拉莫德暴露程度与剂量呈比例，主要药代动力学参数无性别差异。艾拉莫德的生物利用度不受食物影响。

口服治疗剂量的艾拉莫德后，于3.1～4.6小时达血药浓度峰值。每日2次，多次给药后3日内达到稳态浓度。平均稳态浓度为Cav为0.76±0.19(μg/ml) ，平均表观分布容积0.20 L·kg，平均血浆清除率0.0133 L·h·kg 艾拉莫德消除半衰期为10.5小时，观察到血浆中有一定的药物蓄积。尿药排泄试验表明，口服50mg，空腹组和饮食组分别仅有0.0685±0.056%，0.0608±0.033%以原型药从肾脏排除。

未在特殊人群，包括老人、儿童和肝肾功能不全的患者中进行药代动力学试验。

贮藏

遮光，密闭，不超过25℃保存。

包装

药用复合膜包装。7片/盒；14片/盒；21片/盒；28片/盒；56片/盒。

有效期

24个月

艾得辛（艾拉莫德片）作用机制

1、抗炎作用

① 艾得辛对急、慢性的炎症模型（如大鼠角叉菜胶足跖肿胀模型、佐剂诱导关节炎模型）均显示出抗炎、镇痛的作用。

② 艾得辛不同于传统的非甾体类抗炎药物，对禁食老鼠没有表现出消化道的溃疡类不良反应。

③ 艾得辛能够抑制高岭土诱导的炎症反应中缓激肽的增加。

④ 艾得辛在抑制花生四烯酸级联反应方面与选择性环氧酶-2（COX-2）作用形似，能有效抑制体外成纤维细胞释放前列腺素，并且减少足跖肿胀炎性反应模型鼠的炎性分泌物中PGE2的量，但不影响模型鼠的消化道粘膜中的PG水平。

2、抑制免疫球蛋白生成

① 小鼠B细胞培养中，艾得辛能够显著减少IgM的产生，并且通过脂多糖和/或IL-4的诱导向IgG1同型转换。

② 在人类浆细胞瘤细胞系培养中（ARH-77细胞株），艾得辛能抑制自发性IgG抗体生成，但并不会影响细胞增殖。

③ 在由自体T细胞和抗CD3 抗体诱导的人类外周血B细胞中，艾得辛能够同时抑制IgM和 IgG的生成。

④ 艾得辛抑制B细胞的免疫球蛋白生成，但是不导致阻滞效应。

⑤ 在慢性类风湿实验模型（如AIA鼠和MRI/lpr鼠）中，类风湿病灶好转，同时高免疫球蛋白血症改善。

3、抑制细胞因子生成

艾得辛能够抑制IL-1β、TNFα、IL-6、IL-8以及MPC-1的生成。在由人类风湿患者体内提取的滑膜细胞中，艾得辛能够显著降低IL-6、IL-8以及集落刺激因子的生成。Kawakami 发现，艾得辛能够抑制IFN-γ刺激下的滑膜细胞中包括CD54、CD58 和CD106 等在内的联合刺激分子的上调表达。

皮下气腔炎症模型鼠口服艾得辛剂量为30-100mg/kg 后，静脉注射TNFα诱导的MCP-1生成被显著抑制。艾得辛在10-30mg/kg浓度时，除了能够降低刀豆蛋白A诱导的肝炎模型鼠的转氨酶之外，还能够减低血浆中TNFα和IFN-γ的水平。

4、抗骨吸收作用。

IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子是RA致病的关键因子，与RA病情活动密切相关。这些促炎因子还能激活破骨细胞，促进骨吸收，导致骨质流失的发生。抑制IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子能起到控制RA及RA引起骨流失的双重效果。

在CIA大鼠模型中，MRI检测结果显示，艾得辛能够几乎完全抑制了CIA的炎症和骨髓内水肿；同时，X线平片和CT检测结果显示，艾得辛还能够显著抑制骨吸收和关节破坏。

5、促骨形成作用。

艾得辛在体外试验中能促进成骨细胞分化，在体内试验中促进BMP-2介导的骨形成，该作用被认为与增加Osx的表达有关。

Osx在骨分化和骨形成中起核心作用。在骨髓基质细胞系ST2细胞中，rhBMP-2不存在时，Osx几乎不表达；rhBMP-2 存在时，艾得辛可刺激Osx可的表达可提高三倍以上。而在前成骨细胞系MC3T3-E1细胞中,Osx的表达不依赖于rhBMP-2，艾得辛能够直接刺激Osx表达而促进成骨细胞分化。

进一步研究发现，艾得辛能够剂量依赖性地刺激ST2细胞和MC3T3-E1细胞分泌骨钙素；在rhBMP-2存在下使ST2细胞内钙含量提高14倍，形成矿化结节；在小鼠体内模型中，使听小骨中的钙含量提高1.7倍。

艾得辛（艾拉莫德片）安全性

在国内的II、III期临床试验中，共有518例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。

II期临床试验有192例活动性类风湿关节炎患者使用了本品。在II期临床试验中：

常见药物不良反应（>1/100，<1/10）主要有上腹部不适、氨基转移酶升高、恶心、纳差、皮疹或皮肤瘙痒、头痛、头晕、白细胞下降、耳鸣或听力下降、乏力、腹胀、下肢水肿、心悸、血红蛋白下降、失眠、多汗、呕吐、胸闷、血小板升高、血小板下降、心电图异常、畏寒、嗜睡，精神不佳、双手肿胀、月经失调、牙龈出血、面部水肿。