本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。具有快速有效抑制乙肝病毒，长期治疗安全性好，停药后复发率低等特点。

药品名称

性状

主要适用范围

药理毒理(药理作用 毒理研究)

副作用

药品相关信息

阿迪仙注意事项(阿迪仙孕妇及哺乳期妇女用药 阿迪仙儿童用药 阿迪仙老年患者用药)

来源

阿迪仙治疗乙肝临床疗效(阿迪仙适用于拉米夫定耐药患者 阿迪仙治疗慢性乙型肝炎的疗效观察 阿迪仙联用贺甘定优化治疗方案)

药品名称

通 用 名：阿德福韦酯胶囊商 品 名：阿迪仙

英 文 名：Adefovir Dipivoxil Capsules

汉语拼音：A, defuweizhi jiaonang

本品主要成份为阿德福韦酯，其化学名为：9-[-2-[二(特戊酰氧基)甲氧]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤。

其结构式为：

分 子 式：C20H32N5O8P

分 子 量：501.48

性状

本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。

主要适用范围

阿德福韦酯胶囊的临床用药指征是：主要对乙肝病毒复制活跃，组织学明显活动，ALT、AST持续升高的慢性乙肝患者均可选用。

对拉米夫定或a-干扰素治疗无效或需序贯治疗的慢性乙肝患者可以使用。对拉米夫定发生耐药变异的慢性乙肝患者可改用或加用阿德福韦酯胶囊治疗。对于乙肝后代偿的肝硬化患者需要等待肝移植或肝移植后防止乙肝病毒再感染时使用。

阿德福韦酯胶囊既可作为慢性乙肝治疗的一线单用药，又可用于治疗拉米夫定耐药患者，不管是肝功能处在代偿期或失代偿期，阿德福韦酯胶囊均有较显著的效果。

另有资料认为，应用阿德福韦酯胶囊可延长艾滋病患者抗HBV的治疗周期，为患者赢得接受抗HIV治疗的时机，并能提高肝移植患者的生存率。

药理毒理

药理作用

作用机制：阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。

抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50┪?.2～2.5μM。

耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。

交叉耐药性：在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。

毒理研究

慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。

遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。

生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。

致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。

副作用

阿德福韦酯虽然对治疗乙肝有着非常显著的作用，但是同时也带来了一些副作用，阿德福韦酯的不良反应主要有以下几点：

1、停药后，可引起肝炎加重，出现肝脏肿大、肝区疼痛等情况。

2、可引起血中乳酸增多，使体内酸碱平衡失调，从而引起代谢紊乱;

3、虽然阿德福韦酯治疗乙肝的效果明显，但采用阿德福韦酯治疗6个月以上者可以发生乙肝病毒变异。治疗1年后，乙肝病毒变异的发生率为10%~20%，且随着治疗时间的延长，变异出现率升高。

4、常会出现以下不良反应，如乏力、头痛、腹痛、恶心、胀气、腹泻和消化不良等;

5、可产生肾毒性。因此，在服用阿德福韦酯时应密切观察肾功能的情况，特别是那些已经存在肾脏疾病的患者;

药品相关信息

【包装规格】：10mg*10粒/盒、10mg*20粒/盒

【有效期】：暂定24个月

【批准文号】：国药准字H20070123

阿迪仙注意事项

1．病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。

2．对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。

3．使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药。

4．单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。

5．因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

阿迪仙孕妇及哺乳期妇女用药

未对孕妇和阿德福韦酯对HBV母婴传播的影响进行研究，因此，应对婴儿进行免疫，阻止婴儿感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁，哺乳期妇女使用阿迪仙应避免授乳。

阿迪仙儿童用药

阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。阿迪仙不宜用于儿童和青少年。

阿迪仙老年患者用药

阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。

来源

1.【阿迪仙】珠海联邦制药有限公司[2007年12月7日]联邦制药 联邦制药自1990年始建于香港, 经过长期的不懈努力, 特别是近十几年来的跨越性发展, 现已成为集药品研发、生产、销售于一体的大型现代化高新技术企业。主要从事药品制剂、原料、医药中间体和胶囊的生产与销售。随着公司的不断发展，企业员工已超过3000人，年销售额约20亿元。现拥有香港制剂厂﹑……

2.联邦制药召开“阿迪仙(阿德福韦酯胶囊)”上市发布会[2007年9月11日]

——暨《抗肝纤维化治疗慢性乙肝》学术研讨会 9月1日，联邦制药国际控股有限公司在珠海国际会议中心大酒店国会厅举行新产品“联邦阿迪仙”（阿德福韦酯胶囊）上市发布会暨《抗肝纤维化治疗慢性乙肝》学术研讨会，来自全国一百多家重点医疗机构负责人以及肝病权威专家共200多人参加了会议。联邦制药董事局主席蔡金乐先生、董事总经理彭韪、执行总裁于清明、副总裁兼销售总经理朱苏……

3.阿迪仙（阿德福韦酯）--乙肝新药成功上市[2007年9月11日]

——联邦制药召开“阿迪仙”上市发布会暨《抗肝纤维化治疗慢性乙肝》学术研讨会 9月1日，联邦制药国际控股有限公司在珠海国际会议中心大酒店国会厅举行了新产品“联邦阿迪仙”（阿德福韦酯胶囊）上市发布会暨《抗肝纤维化治疗慢性乙肝》学术研讨会，来自全国一百多家重点医疗机构负责人以及肝病权威专家共200多人参加了会议。会议邀请了首都医科大学附属北京友谊医院肝病专家王宝恩教授及其……

阿迪仙治疗乙肝临床疗效

阿迪仙适用于拉米夫定耐药患者

“阿迪仙”是针对占全国人口近10%乙肝患者上市的核苷类药物。阿迪仙通用名为阿德福韦酯胶囊，阿迪仙不仅具有快速有效抑制乙肝病毒，长期治疗安全性好，停药后复发率低等特点，而且对使用干扰素或拉米夫定治疗失败的乙肝患者同样有效，即阿迪仙适用于拉米夫定耐药患者或对干扰素无应答患者。

阿迪仙主要成份为阿德福韦酯，为硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒或粉末。阿迪仙的临床用药指征是：主要对乙肝病毒复制活跃，组织学明显活动，ALT、AST持续升高的慢性乙肝患者均可选用。

阿迪仙的适用范围很广：

1. 阿迪仙对拉米夫定或a-干扰素治疗无效或需序贯治疗的慢性乙肝患者可以使用。

2. 对拉米夫定发生耐药变异的慢性乙肝患者可改用或加用阿迪仙治疗。对于乙肝后代偿的肝硬化患者需要等待肝移植或肝移植后防止乙肝病毒再感染时使用。

3. 阿迪仙既可作为慢性乙肝治疗的一线单用药，又可用于治疗拉米夫定耐药患者，不管是肝功能处在代偿期或失代偿期，阿迪仙均有较显著的效果。

4. 另有资料认为，应用阿迪仙可延长艾滋病患者抗HBV的治疗周期，为患者赢得接受抗HIV治疗的时机，并能提高肝移植患者的生存率。

阿迪仙作用机理表现为：阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。

服用阿迪仙注意事项：

1.成人每日口服阿德福韦酯10mg能安全有效地作用于HBV野毒株和拉米夫定耐药（LAM－R）相关的YMDD变异株。

2.服药的疗程一般为半年到一年，服阿迪仙期间注意定期检测肝肾功能。

我国是乙型肝炎高发地区，目前治疗乙型肝炎的药物种类繁多。阿迪仙”是继代丁、贺维力、名正之后的又一个阿德福韦酯类乙肝抗病毒用药，这无疑是给乙肝患者又增加了一份希望。

阿迪仙治疗慢性乙型肝炎的疗效观察

福州市传染病院 第七病区科主任兼血液净化科副院长 李芹主任中医师

阿迪仙主要成份为阿德福韦酯，适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。具有快速有效抑制乙肝病毒，长期治疗安全性好，停药后复发率低等特点。

乙型肝炎是危害我国人民健康的常见病，我国有3000万慢性乙型肝炎患者，抑制HBV复制是治疗慢性乙肝和防止肝炎复发的关键。核苷类药阿德福韦酯能有效地抑制HB—VDNA复制 ，其对HBV野生株及拉米夫定耐药株均有较强的抗病毒活性 。本院应用阿迪仙治疗慢性乙型肝炎患者取得了一定的疗效，现将结果报告如下。

对象与方法：病例选择本院自2006年5月至2007年8月治疗的慢性乙型肝炎患者中选择54例，其中男34例，女20例，年龄2O一62岁，所有病例符合2005年中国《慢性乙型肝炎防治指南》 诊断标准。人选标准包括：①HBsAg，HBeAg阳性且至少6个月；②筛选前6个月内有至少一次ALT和AST升高在正常参考值上限的2．0～l0倍以内，并且筛选时的ALT或AST值大于正常参考值上限；③HBV．DNA>1 X 103copies/ml，最高1 X 107copies/ml；④患者同意在治疗期间不使用其他抗病毒药物，同时排除合并甲型，乙型和戊型肝炎病毒感染，排除合并HIV感染。

治疗方法：阿迪仙由珠海联邦制药有限公司生产，剂量10 mg/次，1次/d，口服，连续服用2年。治疗组口服阿迪仙加保肝治疗，对照组保肝治疗。

观察指标： 检测肝功能、肾功能、乙肝血清学标志及HBV复制标志HBV—DNA定量，治疗期间观察HBV—DNA定量及其降低幅度，HBV．DNA阴转率，HBeAg阴转率同时观察阿迪仙的不良反应。

检测方法与仪器肝功能检测：使用日本Olympus Au640全自动生化分析仪血清HBeAg定量检测：采用化学发光法，使用北京科美Chemiluminencent Analyser血清HBV—DNA 。

定量检测：采用实时荧光定量法，使用美国icycleriQ Multico1．or Real-Time PCR Detection System。

统计学分析：采用SPSS 10．0软件进行统计处理，P<0．05为显著差异。

不良反应： 治疗过程中有3例患者在用药初期出现头痛，乏力和胃肠不适反应，均能耐受，未处理，1—2 d后均自愈。严密观察 28例治疗组患者的肾功能变化，治疗前及治疗中每隔3个月检测尿常规及血清肌酐值，均未见异常变化。

阿迪仙是继拉米夫定后新一代核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦。通过竞争脱氧腺苷二磷酸底物终止病毒DNA链延长，发挥抑制HBV复制的作用 。阿迪仙较少产生耐药性，HBV对阿迪仙的耐药率在48周为0，96周为3% ，144周为5．9% 。对于因长期使用拉米夫定治疗而致YM-DD变异的患者，服用阿迪仙有效，因为阿迪仙对YMDD变异株具有较好的抗病毒作用” ，阿迪仙是对拉米夫定耐药患者补救治疗的有效药物 。

通过1-2年的观察，得知阿迪仙可以明显改善肝脏炎症和抑制HBV复制，肝功能各项指标均有好转，治疗组HBV—DNA和ttBeAg转阴率分别为71．43%和42．86% ，而对照组为15。38% 和15．33% ，两组比较差异有显著性(P< 0.05)。从而有效阻止疾病的进展，减少并发症的发生，提高患者的生存质量。

综上所述，本研究证明了阿迪仙抑制乙肝病毒复制安全有效，但由于其具有潜在剂量依赖性肾毒性，使用过程中应密切观察肾功能，在长期使用过程中应注意肾功能检查。

阿迪仙联用贺甘定优化治疗方案

福州市传染病院 第七病区科主任兼血液净化科副院长 李芹主任中医师

阿贺治疗方案是指阿迪仙阿德福韦酯片与贺甘定拉米夫定片联合治疗方案。

2011年4月30日下午，国家十一五课题“国产拉米夫定优化治疗的疗效观察”试验方案讨论会暨启动会在北京唯实大厦成功召开。本课题隶属国家十一五“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项课题“乙型肝炎病毒表型分析技术和耐药监测网络的建立和应用（2009ZX10004－314）”，此次课题由中国乙肝治疗研究领域的权威专家、中国工程院庄辉院士牵头，珠海联邦制药有限公司组织，在全国四个临床中心开展为期二年的拉米夫定优化治疗方案，临床单位包括首都医科大学附属北京佑安医院、中国人民解放军第302医院、复旦大学附属公卫研究中心在内中国最大的三家传染病医院以及解放军第88医院。阿迪仙(珠海联邦制药有限公司）联用贺甘定（福建广生堂药业有限公司）优化治疗方案。

本课题首次探讨国产拉米夫定和阿德福韦酯的优化治疗策略，通过测定转氨酶的水平、检测HBV DNA的阴转率、检测HBeAg的阴转率和转换率等指标，为临床医生和广大患者提供国产拉米夫定优化治疗的循征医学证据。同时，试验进行二次肝穿、检测耐药相关位点，以研究肝内乙肝病毒cccDNA检测技术的建立和其与耐药相关性。通过前后二次肝穿，评估药物对组织学的改善，这在全球乙肝治疗临床的优化治疗研究中尚属首发，对乙肝治疗具有重要临床意义。同时，所有的检测均在北大医学部中心实验室进行，各中心提供的标本由专业投递公司运送至北大医学部进行集中检测，且所有检测均采用当今世界上最先进的设备、采用国际通用的评价指标，其研究水平处在世界领先水平。

特别值得一提的是，在2010年新版慢性乙型肝炎防治指南中，建议进行拉米夫定和阿德福韦酯的优化治疗。因而，在新指南的带动下，各临床中心老师对本课题积极性很高，牺牲五一假期参加试验方案讨论会暨启动会，参会人数有20余人。会上，各临床中心老师就研究设计、入选标准、排除标准、主要及次要评价指标、调整治疗的时间节点、安全性及其统计分析等热点问题展开深入而热烈的讨论。经过讨论，进一步完善了治疗方案，特别明确了24周作为进行评估并调整治疗方案的时间节点。

贺甘定+阿迪仙优化治疗方案详解：HBeAG阳性患者，即ALT≥2×ULN和HBV DNA<109拷贝/毫升，HBeAG阴性患者，即HBV DNA<107拷贝/毫升，ALT升高，两者均选择贺甘定开始治疗。治疗12周，评价病毒学应答，排除原发无应答。治疗24周，进行HBV DNA水平评估。HBV DNA≤103copy/ml属于理想应答，可用贺甘定继续治疗；HBV DNA>103copy/ml只是部分应答，应加用阿迪仙治疗2-5年。应答不理想的患者应首先排除依从性问题。 阿贺（贺甘定+阿迪仙）联用比双贺（贺普丁+贺维力）联用，同品同质价更优，一年可为患者节约费用三分之一左右。