| 词条 | Whipple病 |
| 释义 | 惠普尔病 (Whi pp le病 ) , 即肠原性脂肪代谢障碍 , 是一种罕见的慢性感染性疾病。由 Whipple于1907年首先报道 ,1例 36岁的内科医生 , 出现反复关节病、体重减轻和脂肪痢， 病情越来越严重 , 最终死亡。尸检发现肠道及肠系膜的淋巴结有大量呈泡沫状的巨噬细胞浸润， 并有脂质沉积。当时的病因学不清 , Whipple将该病命名为肠原性脂肪代谢障碍。 Whipple病简介1952年 Paulley首先用氯霉素成功治疗 1例Whipple病，1961年国外学者发现受累组织均有不同程度的巨噬细胞浸润，鉴于抗生素治疗对该病有效，病情改善时杆菌消失，而病情反复时杆菌再度出现，进一步支持其为细菌感染[ 3 ]。近年来，通过PCR技术检测表明，该杆菌为 16S rRNA基因序列，属于放线菌类，并将其命名为Tr opheryma Whippelii 菌[ 4 ]，从 而 证 实Whi pp le病是感染Tropheryma whi ppelii菌所致。病变好发于消化系统、关节，病程进展还可累及心脏、肺、大脑以及眼等。感染累及神经系统，称神经系统 Whipple病，可表现为记忆丧失、意识模糊、步态障碍及脊髓和周围神经损伤。Sieracki[ 5 ]是最早描述 Whipple病的中枢神经系统（CNS) 改变的学者，之后 Lampert等[ 6 ]和 Badenoch等[ 7 ]也有述。Whipple病侵犯 CNS的发生率各家报道不一，Akar等[ 8 ]报道为 5% ～ 20%，而 Dancygier等[ 9 ]报道为 10% ～40%，但 Whi ppelii菌单独侵犯 CNS很少见。Whi pp le病往往表现为复发 - 缓解的病程，尤其是 CNS受累[ 10,11 ]。 1 发病机制111 感染源性 1961年，国外学者在电子显微镜下发现 Whi pp le病病变组织中有病原菌和巨噬细胞浸润，并且病原菌还可存在于巨噬细胞外 （如小肠上皮细胞、淋巴细胞、毛细血管上皮细胞、平滑肌细胞、多形核粒细胞、浆细胞以及肥大细胞内[ 12～14 ])，提示该病为感染源性疾病。90年代，随着 PCR技术在活检组织和外周血中的应用，为其感染源性机制提供了新的依据。但 Tropheryma Whi ppelii菌的感染、播散形式以及它是否与其他疾病有关，至今尚不清楚。 112 免疫源性 70年代，就有学者证实Whi pp le病患者存在 T淋巴细胞和巨噬细胞的免疫缺陷[ 15 ]; 最近，又有学者发现Whi pp le病患者体内白介素 - 12和γ-干扰素下降[ 16 ]; Mahnel等[ 17 ]利用γ-干扰素辅助抗生素治疗难治性 Whi pp le病取得了良好疗效，均提示细胞免疫在 Whi pp le病的发病中起一定作用。 2病理学病变好发于消化系统 （如空肠、脾、胰腺、食道、胃 ）、关节，心脏、CNS、肺以及淋巴结等均可受累。组织活检可见小肠扩张，肠壁肥厚僵硬，黏膜粗糙无光泽，散在黄色斑块，近段小肠明显炎症浸润，肠系膜及腹腔动脉周围淋巴结肿大，切面呈筛状。光镜下可见小肠黏膜绒毛呈杵状，小肠黏膜内巨噬细胞增多，内含· 6 1 0 2 ·PAS染色阳性的镰状颗粒。电镜下可见巨噬细胞由杆状细菌组成。巨噬细胞潜伏于血管周围是 Whi pp le 病侵犯 CNS的特征性表现[ 18 ]。受累的邻近脑实质和软脑 （脊 ) 膜动脉或微动脉可见纤维变性、血栓形成、管壁增厚等表现，表现为大脑血管肉芽肿样改变[ 19 ]。另外还可见皮质萎缩、脑室扩张、脑梗死、海绵体变性、室管膜粗糙和脱髓鞘等改变。尸检发现有 70%的患者有肠外病理改变，包括胸膜增厚、肺部结节、全心 炎、瓣膜赘生物、心包炎等。 3临床表现Whi pp le病受累器官常见的有消化系统、关节，病程发展还可累及心脏、肺、大脑以及眼等。肠道症状有腹痛、腹泻以及由此而出现的体重下降、营养不良、贫血； 关节症状有关节痛，通常为游走性，可累及大多数关节，但以对称性踝、膝、肩和腕关节最常见； 心脏受累可出现心内膜炎或全心炎，还可出现心脏杂音，偶有 胸膜和心包摩擦音等。Whi pp le病往往表现为复发 -缓解的病程，尤其是 CNS受累时。神经系统的临床 表 现 较 为 复 杂 多 样，如 痴 呆（56% ）、眼球运动障碍 （33% ）、不随意运动 ( 28% ）、下丘脑功能障碍、脊髓 病、共济失调以及精神症状等[ 20 ]。 311 痴呆 -核上性眼肌麻痹 -肌阵挛三联征 缓慢进行性痴呆、核上性眼肌麻痹、肌阵挛的发生率较高，常伴有头痛，以上三联征的存在提示患 Whi pp le病的可能性极大。眼肌麻痹以核上性多见，核间性眼肌麻痹也可见,单纯的动眼神经麻痹罕见。 312 小脑损害 产生小脑性共济失调、意向性震颤、眼震及构音障碍等小脑综合征。Matthews等[ 21 ]对 1974年 1月 ～2003年 12月 11例完全符合 Whi pp le病诊断标准的病例进行了研究，结果显示小脑性共济失调是神经系统 Whi pp le病的常见临床表现。 313 眼 -咀嚼肌节律性运动 ( ocul omas2ticat ory myorhythmia,OMM ) OMM 是Whi pp le病 CNS受累的特征性体征，表现为不间断不自主节律性眼球会聚样运动，频率约为 1次 / s，伴舌和咀嚼肌的刺激性收缩[ 22 ]。 314 下丘脑垂体损害 产生多尿、烦渴、易饥饿、性欲减退及失眠等症状。神经系统 Whi pp le病的下丘脑垂体损害的发生率约为 31%[ 22 ]。 315 中风综合征 由于受累的邻近脑实质和软脑 （脊 ) 膜动脉或微动脉壁的纤维变性、管壁增厚，呈大脑血管炎样改变，偶可导致血栓形成。迄今国外文献仅报道 2例[ 23 ]。Whi pp le病表现为中风综合征的患者如能早期诊断和抗生素正规治疗，可能呈现良性的病程，不至于造成后遗症。 316 眼征 约占 5%，主要有眼葡萄膜炎、玻璃体炎、视网膜炎、球后视神经炎、视盘水肿，可导致视物模糊或失明。眼征通常伴发于 Whi pp le病伴有胃肠症状或 CNS受累的患者，单纯的眼征比较罕见[ 24 ]。 317 脊髓病 表现为脊髓半切综合征或横贯性损害，神经系统 Whi pp le病所致的脊髓病比较罕见，目前国外文献仅报道 1例[ 25 ]。 318 其他 如癫痫、精神障碍、无菌性脑膜炎、局灶性神经体征以及周围神经损害等，临床上均较[ 24 ]。 4实验室检查411 PCR PCR 技 术 检 测 脑 脊 液（CSF）、粪便以及其他活组织中的 Troph2eryma whi ppelii菌的阳性率达 100%，与其他方法相比更具特异性和敏感性，是CNS病变者确诊的金标准。 412 小肠镜检[ 26 ] 空肠是最常见的取材部位。小肠镜下可见到小肠黏膜肿胀、苍白或散在黄色斑块及糜烂灶； 光镜下可见到黏膜固有层有 PAS染色阳性的巨噬细胞浸润及淋巴管扩张。 413 电镜检查[ 26 ] 电镜下可见到巨噬细胞内有杆状菌，其有 3层膜，约 ( 1～2）μm × 012μm大小，即 Whi ppelii菌。 414 Tr opherymaWhi ppelii菌体外培养 培养 Whi ppelii菌近年方获成功，可取血液、CSF、粪便及病变组织进行培养。 415 其他 磁共振波谱学显示 N -乙酰天冬氨酸和肌酸减少、胆碱增加[ 27 ]。脑CT、MR I检查显示脑萎缩、广泛脑损害、局灶性异常以及脑水肿，但均无特异性。腹部超声、小肠钡剂造影均可显示一些病变部位，还可指导活检取材。约 70%的Whi pp le病患者血沉轻度增快。部分患者还可见血小板增多。 引起Whipple病的细菌尚未培养成功，遗传分析表明它与放射线菌有关，暂定名为Tropheryma whippleii。它似乎不是非常接有传染性，直接的人-人传播的病例尚未见报道。推测宿主的抵抗力或对微生物反应的差异决定没有细菌清除的增生。 5 诊断和鉴别诊断诊断依据 主要是临床表现、活检标本显微镜检查以及 PCR分析，尤其是PCR技术对该病的诊断具有高度的灵敏性和特异性。 512 鉴别诊断 神经系统 Whi pp le病可侵犯神经系统的不同部位，临床表现不具备特异性，极易误诊误治，造成严重的不良后果。需与其他中枢神经系统疾病相鉴别，包括脑血管疾病、脑肿瘤、锥体外系疾病、多发性硬化以及艾滋病等； 神经系统 Whi pp le病表现为脊髓病变时需与慢性炎症性损害如病毒性或细菌性感染以及脊髓肿瘤等相鉴别。 6 治疗目前，Whi pp le病抗菌药物治疗的前瞻性研究正在进行中[ 28,29 ]。Whi pp le病对抗菌药物治疗有良好反应，多数患者的病情可在应用抗菌药物治疗后数天或数周内获得明显改善，但抗菌药物必须持续应用，疗程为 1～2年，甚至更长，疗程过短常易复发。治疗方案包括： ( 1） 静脉注射第三代头孢菌素 2周，后改用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑 ( T MP - S MZ)160～800 mg，口服，3次 /d，至少 1年，该疗法可明显降低复发率； ( 2） 联合应 用普鲁卡因、青霉素 G和链霉素，共 10～14 d，后改用 T MP - S MZ，用法同前。其他抗菌药物如利福平、氯霉素、氨苄青霉素及强力霉素等亦可选用。经充分抗菌药物长期治疗的 Whi pp le病患者仍可能有一定的复发率，有 8%～35%的患者 1～4年复发，但用 T MP - S MZ长期治疗可明显降低复发率。对于难治性 Whi pp le病患者可加γ-干扰素等免疫抑制剂治疗。在停止抗菌药物治疗之前须行 PCR检查，只有 PCR结果为阴性时，才能终止治疗。此外，对于不同症状予以对症治疗，如癫痫发作加用抗癫痫药物； 促进脑细胞代谢、营养神经的药物也可应用。 Whipple病主要发生于老年男性白人，但女性和所有各种族均易感。大部分病人有腹泻或吸收不良的其他胃肠道症状，但一些人仅表现为关节或神经系统症状。肠道外的症状包括关节炎、发热、咳嗽、痴呆、头痛和肌肉无力的表现很常见，可掩盖胃肠道症状。可发生显著的或隐匿性胃肠道出血，这点不同于其他大多数吸收不良疾病。由于淋巴结引起淋巴管引流受阻，可发生蛋白丢失性肠病（引起低蛋白血症和水肿）。 当胃肠症状明显时，诊断依赖于对临床综合征的认识、吸收不良的证据和小肠活组织检查。如果病人以关节炎、发热或神经系统症状的表现而无肠道的症状，诊断是困难的。 必须仔细将Whipple病的活检与AIDS病人感染细胞内鸟型分支杆菌（MAI）的活检区分开来。两种病均是固有膜PAS阳性巨噬细胞的浸润。然而，MAI是一种耐酸的细菌，而Whipple菌则不是。也可用电镜区别这两种疾病。 大部分病人在数天或数周内对抗生素治疗获得极好的反应，但抗生素必须持续应用数月到数年。有几种不同的治疗方法，包括青霉素、红霉素、氨苄青霉素、四环素、氯霉素或甲氧苄啶-磺胺甲恶唑。对任何一种治疗，复发均常见，如果存在中枢神经系统受累，应给予氯霉素，抗生素疗法应维持较长时间（如果不是永久的）。用再次活组织检查来证实细菌是否从肠道中清除的意义尚不确定，但在中断抗生素疗法以前有意义。细菌消失后，PAS阳性的巨噬细胞可存在多年。 参考文献1 Whi pp le GH. 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