| 词条 | 难治性癫痫 |
| 释义 | 所谓难治性癫痫，又称顽固性癫痫，就是常规治疗效果不好的癫痫，泛指抗癫痫药物不能完全控制痼性发作的患者。 基本概况难治性癫痫是指得到相应的抗痫药治疗，而癫痫发作仍未获得控制，且EEG具有痫性放电或其它异常波形，其中包括婴儿痉挛症等。治疗应针对病因进行对因治疗，如清除血肿、切除肿瘤、治疗脑水肿等。同时联合用药控制癫痫。首次应加大剂量，发作控制后逐渐减量，摸索适合患者个体的有效剂量；针对患者发作的周期一次性给药，并用EEG监护，作为掌握用药剂量和治疗时间长短的依据。 患病人群大部分癫痫患者是可以治愈的，经过正规的治疗，病情大多数可以被控制得很好，甚至治愈。刘国英不否认癫痫对于工作和生活有一定的影响，但在正确认识、诊断和治疗的基础上，这种影响并不显著，控制好发作就可以把影响降到最低。 “难治性癫痫”占癫痫总体的20%，特别是皮层电极监测技术在癫痫外科应用以来，医生可以把电极留置在大脑表面，直接采集皮层的脑电信号，去除了头皮、颅骨和脑膜的干扰，还可以长期观察，捕捉发作时的真实信息，逐渐成为定位癫痫起源灶的“金标准”。据报道，“颞叶癫痫”的手术控制率可以达到90%～95%。所以，即使以往被称为难治性癫痫，也不要轻易放弃积极治疗的机会。 癫痫患者群体中，有一部分患者可以依靠药物治疗取得满意的效果，而有一部分患者的病情是根本无法用药物控制的，就要考虑手术治疗，外科手术的关键是根据致痫灶的位置来确定手术区域，位于大脑重要功能区域的病灶一直是手术的禁区，导致一部分疑难病例无法手术。而采用皮层功能定位技术，则可以清楚地划定所要切除的范围和需要保留的区域，从而使那些疑难、复杂病例的手术，可以在安全而准确的情况下进行。 癫痫患病率很高，中国约有一千万患者，目前大多数患者没有得到正规的治疗，给家庭、社会造成很大的负担。癫痫就像很多常见疾病一样，是可以治疗而且是可以完全治愈的疾病。 发病原因脑部疾病包括海马硬化、颞叶中部硬化、脑皮质发育不良、海绵状血管瘤、低分化神经胶质瘤、结节性硬化及脑微小组织发育不全等可能是其主要原因。 危险因素①复杂部分性癫痫，其中只有40%可一年或多年不发作；②多种癫痫发作类型同时存在；③癫痫持续状态；④有跌倒发作者；⑤丛集性癫痫发作；⑥经常引起的外伤性癫痫发作；⑦精神发育迟滞；⑧脑电图背景异常；⑨有家族史者；⑩婴儿期发病的某些癫痫类型，如婴儿痉挛症；⑩长期用抗癫痫药物治疗不当，或未经正规用药，导致癫痫发作不能控制；⑩起始治疗被耽搁；⑩每天发作数次或持续状态，癫痫倾向于持续复发；⑩发展为大发作的失神癫痫。 发作时间临床上，习惯将一次痫性发作持续超过30min，或两次以上痫性发作间神经功能未完全恢复称为癫痫持续状态（SE）。由于痫性发作常在2min内缓解，更长时间的发作常可能转变为SE。若发作持续5～10min，则自行终止的可能性极小，所以临床上倾向将SE时间标准界定得越来越短，如20min或10min。Lowenstein等（1999年）甚至提出全身性惊厥性SE的“操作性”标准为一次发作持续5min以上即可。 难治性癫痫尚无公认的定义，一般指经过劳拉西泮、苯妥英或苯巴比妥等一线药物积极治疗，SE仍无明显改善，或给予充分适当的治疗仍持续超过60～90min者。因为发作持续超过这一时间界限，往往导致不可逆神经功能损害。约30%的SE发展成RSE。SE死亡率约为20%，RSE的死亡率更高，可达50%，且住院时间长、神经功能损害多。 RSE治疗中出现一线、二线药物无效，产生抗药性的机制不明。Seegers等研究发现痫性发作诱导P-糖蛋白在血脑屏障毛细血管内皮细胞内过度表达，可能降低抗痫药进入脑实质的渗透性，从而解释了难治性颞叶癫痫抗药性的原因，但其在RSE抗药性中的作用尚需进一步证明。Sisodiya等研究发现两种药物转运蛋白ABCB1和ABCC1在脑组织中的表达增高可能是SE所致，可能与延长的SE出现抗药性有关，指出及时治疗SE的必要性，此机制可能在RSE中也有应用价值。 诊断标准难治性癫痫是临床上的一个棘手问题，也是可能导致药物中毒、致残与社会心理障碍的严重问题。 尽管目前癫痫治疗已取得进展，多数癫痫病人的癫痫发作经药物治疗可得到控制，但仍有10%一20%的病人对癫痫药物治疗反应差，癫痫发作难以控制，称为难治性癫痫。目前各家对难治性癫痫的定义和理解大多是根据其发作频率以及对抗癫痫药物治疗反应而定，一般认为，患者虽然经过现行抗癫痫药物治疗(AEDS)，且剂量已足够，疗程也充分，但是其发作仍不能得到控制，且不能进入真正意义的缓解，或发作控制是建立在严重副反应甚至致残的代价上的，可以认为是难治性癫痫。吴逊等认为难治性癫痫是指临床经过迁延，频繁的癫痫发作至少每月4次以上，应用适当的第一线抗癫痫药物正规治疗，血中的药物浓度在有效范围内，无严重的药物副反应，至少观察2年仍不能控制发作，影响日常生活，同时并无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变者为难治性癫痫，目前国内对难治性癫痫的诊断以此为标准。 应当包括三个条件：①先后单一使用两种以上的一线抗癫痫药物；②所用抗癫痫药物均已达到最大耐受剂量；③用药时间合理而治疗无效者。而那些因分型不正确、用药不合理、剂量不足、时间不够长或根本就没有正规治疗而导致的癫痫反复发作者，不应划为这一类，而应划为医源性(假性)难治性癫痫。 应当注意的是，由于诊断错误，选药不当，用量不足及依从性差等因素造成的所谓“医源性”癫痫，如儿童良性部分性癫痫病人应首选丙戊酸类药物，一些可能降低患儿觉醒度的药物，如苯巴比妥、卡马西平可能使发作增加。卡马西平对肌阵挛癫痫不但无效，还会使发作增加，其他的因素如患者不按时服药、酗酒、熬夜等均可使临床发作经久不愈，在临床工作中应注意区分。难治性癫痫在儿童以Lennox-Gastaut综合征为代表，在成人以颞叶癫痫最为常见，仅有20%的颞叶癫痫发作得到控制，明显低于其他类型的癫痫。难治性癫痫的发作类型常见有复杂部分性发作、非典型失神发作、继发泛化性强直一阵挛发作及混合性发作等。 Bwala等认为难治性癫痫的定义应为使用大剂量抗癫痫药2~3年仍没有缓解而持续发作的癫痫；Aicardi(1988年)提出了难治性癫痫的六级划分标准，据此标准只有3～6级才能被评定为难治件癌痫0~2级则属于医源性难治性癫痫。 治疗方法尽管RSE药物治疗缺乏大规模前瞻性随机多中心试验研究，但终止发作仍是第一原则，同时防止复发和并发症、处理促发因素。理想的药物应给药方便，起效快、持续时间长，副作用小。常规的一线药物为苯二氮卓类（如劳拉西泮），二线药为苯妥英或磷苯妥英。三、四线药包括苯巴比妥或麻醉剂异丙酚以及丙戊酸等。最常用和有效的RSE治疗方法是在呼吸循环和EEG支持下，静脉持续使用麻醉剂量的咪唑安定、异丙酚或戊巴比妥。有时联合使用肌松药。异丙酚、咪唑安定清除和停药后恢复意识快，普遍认为优于巴比妥类药物。 采用日本12导脑电图仪，按国际10/20系统安放电极，常规描记单双极导联，并作睁闭眼及过度换气试验，在治疗过程中人均描记EEG3～6次。根据EEG检查结果和发作类型选择治疗方案和用药量。对发作频繁,症状较重者采用抗癫痫药物常规量的二倍和联合用药。如苯妥英钠、丙戊酸钠和硝基安定同时服，并补充能量合剂与保护脑药物。若上午发作者清晨1次顿服，下午发作者中午1次顿服，夜间发作者睡前1次顿服。当发作次数减少、症状减轻、EEG有明显改善时，可考虑逐渐减量或改用维持量，3年内无发作，EEG趋向正常者可试行小剂量继续服半年或一年后停药。对临床无发作，EEG仍异常者不能停药。 现在一般认为，难治性癫痫的治疗应从以下几个方面着手：①按发作类型选择一种相应的药物，逐渐增加剂量至发作控制或达到出现药物的毒副作用。此时，药物的血浓度往往高于正常值。 ②若无效，则可换第二种，甚至第三种，同样要用足剂量。 ③对使用上述两种方法后仍不见效者，可考虑联合用药，但应注意药物间的相互作用。理论上讲，首先要求选用不同机制的抗癫痫药联用，以取得协同作用。另外，要尽量避免有相同或相似的毒副作用的药物叠加；具有酶诱导作用或抑制作用的药物也不宜联用。 国内有人对抗癫痫药物的联合应用做如下组合，仅供参考：丙戊酸+乙琥胺；苯妥英钠或卡马西平+小剂量苯巴比妥；卡马西平、苯妥英钠或丙戊酸+非氮脂、加巴贲丁、拉莫三嗪、氨己烯酸；丙戊酸+氯硝安定。 若经上述治疗仍无效者，可考虑手术治疗。 选用药物苯二氮卓类通过与GABA受体结合而抑制神经元反复放电，是控制抽搐首选药。静脉使用副作用有剂量依赖性抑制呼吸（3～10%）、低血压（<2%）和镇静（20～60%）。 1、安定 用药后在脑脊液内浓度快速升高，1～2min内即有抗惊厥作用，其脂溶性使其快速再分布于脂肪，在15～30min后作用减低。其代谢产物半衰期长，反复使用可中毒。RSE患者安定常常无效。 2、劳拉西泮 是全身强直-阵挛性RSE初治的最佳选择，但效果与安定、安定加苯巴比妥或单用苯巴比妥相似。其脂溶性弱于安定，但起效时间与安定相似。劳拉西泮的再分布较慢、血药浓度逐渐降低，疗效长于安定（12～24h），无毒性代谢产物，因而成为RSE最常用药物。初始剂量0.1mg/kg～0.15mg/kg，以2mg/min静脉输注。 3、咪唑安定 Ulvi等用于全身惊厥性RSE治疗，94.7%（18/19人）患者平均45min内完全控制，无明显的血压、心率、氧饱和度或呼吸改变，停药后平均1.6h完全恢复意识，是全身惊厥性RSE安全有效的药物。Koul等用咪唑安定联合长效抗癫痫药治疗38例儿童RSE均康复，无明显副作用。Claassen等回顾了6年内通过持续静滴此药治疗的33例RSE患者，起初用药时大多数患者有效，但18%的患者1～6h内又发作，18%患者反复发作而改用戊巴比妥或异丙酚，68%的患者停药后48h内又发作，其中开始治疗6h后又发作常为停药后发作的先兆。持续用药至EEG爆发抑制，或联合其他抗痫药治疗，或延长初治时间等能降低停药后复发。通常缓慢静注负荷量0.2mg/kg，以0.75～10µg/kg/min维持12-24h后逐渐减量。若临床或脑电有复发迹象，则需维持更长时间。肌注吸收快（平均达峰为25min），常用剂量为10mg。总的来说，咪唑安定安全性好，疗效肯定，但停药后复发率较高。咪唑安定在酸性条件下溶于水，有望通过不同途径给药。 苯妥英在苯二氮卓类药物初治后紧接着给予苯妥英，能延长抗痫作用，防止复发或在苯二氮卓类药物治疗5min仍未能控制发作时最先考虑使用此药。给药后10～30min起效，初始剂量为18～20mg/kg，若疗效不佳可再追加5～10mg/kg，最大输液速度50mg/min，对大多数成人，1000mg为标准负荷剂量。如以最大速度给药（50mg/min），28%～50%的病人出现低血压，2%出现心律失常，减慢或停止用药可减轻心血管并发症。 磷苯妥英磷苯妥英是苯妥英的新型水溶性前体药物，进入静脉后很快被体内磷酸酶转化为苯妥英。因注射剂中不含有机助溶剂丙二醇，静注速度可较苯妥英稍快，甚至可达150mg/min。其副作用与苯妥英相似，但较少引起心律失常。苯妥英与磷苯妥英均有与输注速度相关的低血压及心律失常等副作用，因此可能会延迟其最大抗痫作用的发挥。 巴比妥类增强GABA介导的Cl-内流，减弱谷氨酸介导的除极，较高浓度时，还抑制Ca2+依赖动作电位和Ca2+依赖递质释放而发挥抗痫作用。 1、苯巴比妥 用于苯二氮卓类药物及苯妥英治疗无效者，输注速度可比苯妥英快，但脂溶性弱于苯妥英。标准负荷剂量为20mg/kg，以50～75mg/min静注。治疗剂量时，常会对呼吸、血压及意识水平产生抑制，尤其是在已用苯二氮卓类药后，副作用更明显。用药时需提供呼吸、血压支持准备。由于半衰期长，大剂量时常需数天至数周才能清除，其持续的镇静作用会影响病情的判断。Sudoh等报道非静脉使用大剂量苯巴比妥治疗对持续静滴咪唑安定或戊巴比妥无效的3例RSE，初始采取肌注或直肠内给药，然后进行口服，用药后10天内，3例RSE均得到完全控制。 2、戊巴比妥 硫喷妥与戊巴比妥是有效的抗痫药，剂量恰当，对RSE有效，有潜在的脑保护作用，倾向用于对咪唑安定、异丙酚无效者。Parviainen等曾用大剂量硫喷妥治疗10例RSE患者，临床及电生理痫性发作均终止。硫喷妥存在饱和代谢、活性代谢产物(戊巴比妥)和长时间使用发生脂质内积聚，导致恢复延迟，还可能产生严重心血管毒性威胁生命，或因无力延迟呼吸机脱机。半衰期20h。较苯巴比妥更适用于昏迷患者。负荷剂量为3～15mg/kg，静滴1h后，以0.5～5mg/kg/h维持。 异丙酚高度脂溶性麻醉药，激活GABA-A受体-Cl-复合物，增加Cl-传导而发挥抑制作用，诱导麻醉迅速平稳，及时终止痫性发作，在用药期间保持EEG的爆发抑制。半衰期更短，利于停药时及时评价疗效及神经功能。标准剂量为2mg/kg静脉输注后以2-10mg/kg/h维持。使用时需要通气和心脏监测，EEG监测很重要。异丙酚有良好的药代动力学特点，良好的心血管耐受性，无呼吸道刺激，能降低脑代谢及颅内压而恶心呕吐少等优点与传统的巴比妥类药物不同。应注意心血管和呼吸系统剂量依赖性抑制，导致血压下降，代偿性心率轻度增快，据报道血压下降可以达到40%，其机制涉及使外周血管阻力下降、心肌及压力感受器抑制等。Niermeijer等检索Medline上22篇应用于RSE的文章，仍缺乏随机对照试验。有两个非随机研究分别比较异丙酚、巴比妥类药物和咪唑安定治疗RSE的死亡率，均报道用异丙酚死亡率高。还有报道儿童患者使用后，常出现严重的代谢性酸中毒及横纹肌溶解症，亦有应用中出现惊厥或角弓反张等癫痫样发作，提示可能存在安全问题。在大规模前瞻性随机对照试验前，不要作为常规推荐。 其他药物丙戊酸的心血管副作用及镇静作用少，耐受性好，有报道静脉使用对部分发作类型RSE有效。Towne等胃管给予托吡酯（300-1,600mg/d）治疗RSE有效，除嗜睡外，无其他副作用，尤其适用于儿童RSE（5～6mg/kg/d），但均需进一步证明。动物实验中，氟苯丙氨酯和A受体拮抗剂氯胺酮具有强大的抗痫作用，有开发前景。 手术原则手术是治疗癫痫的传统方法之一，对于难治性癫痫的疗效已经在临床得到广泛的证实。对于某些难治性癫痫患者手术是其唯一的治疗方法。大部分难治性癫痫是可以通过手术得到治愈或缓解（减少发作次数和降低抗癫痫药物的剂量）。 物理治疗手术与物理治疗：脑深部电刺激、反复经颅磁性刺激等方法曾报道用于难治性癫痫发作的治疗有效，但尚无治疗RSE有效的证据。Winston等曾报道左侧迷走神经刺激治疗全身惊厥性RSE的男患儿有效，且在此后1.5年内的发作频率及严重性较刺激前有显著降低。手术切除、多处软脑膜下横切、电休克治疗、尾状核刺激、针灸等可能有一定作用，但临床使用经验有限，不能作为常规治疗。 疗效判断影响RSE疗效的主要因素有患者年龄、癫痫病史及抗痫药的使用情况、原发病因及发作类型等。临床常通过患者症状及EEG表现来判断疗效，有时EEG表现是唯一可靠的标准。但EEG究竟应恢复到何种程度尚未明确。有人认为应达到EEG背景抑制，也有人认为消除痫性发作即可，还有认为应达到爆发抑制。Claassen等进行的系统回顾，以EEG背景抑制为治疗目标时，复发率仅为4%，而以临床痫性发作消失为治疗目标时，复发率高达53%，认为药物治疗RSE达到EEG背景抑制可能更有效，但当达到这一治疗目标时则伴有高发的低血压风险，且治疗后的死亡率并无明显降低。RSE的死亡率与咪唑安定、异丙酚及戊巴比妥等药物选择及滴注目标（药物滴滴至EEG痫性发作抑制或背景抑制）关系并不密切。戊巴比妥治疗组的复发率较低，但该组患者用药达到EEG背景抑制的水平，而其他两组均常用药到EEG痫性发作抑制，因此很难判断低复发率是EEG背景抑制造成的，还是与药物的选择有关，且戊巴比妥治疗组较其他组产生更多的低血压[14]。难以耐受低血压的患者可选用咪唑安定或异丙酚。具体应治疗到何种程度还应权衡利弊，我们认为对能耐受低血压的患者或有完善的循环支持的情况下，应治疗至EEG背景抑制以巩固疗效。对于非惊厥性RSE一般不用持续静脉滴注药物治疗，但如患者处于昏迷状态，则需采用强力的治疗措施。 治愈展望随着对RSE病理生理过程的了解，对其进行的治疗将会更有针对性。兴奋性毒性常导致神经元损伤，给治疗带来困难，成为RSE预后不佳原因之一，因此有效的神经保护剂在RSE治疗中的潜在价值需要得到证实。目前有限的资料显示硫喷妥及戊巴比妥有潜在的神经保护作用，硫酸镁作为一种神经保护剂和兴奋性氨基酸拮抗剂，有报道以负荷量用于SE治疗，可显著降低死亡率，缩短症状控制时间，明显减轻脑损害。A受体拮抗剂氯胺酮的神经保护作用也是目前研究热点之一。有必要开发既能控制发作又可保护脑神经元免受损伤的双效药物。给药途径的革新如直肠、鼻部给药将使治疗更简化，并达到发病后在院外即开始给予治疗的目的。利用动物模型和药物前瞻性随机对照试验将为临床医生选择最合理有效便捷的治疗提供指导及依据。 通过长期的药物调整与治疗，EEG由重度异常转为中度或轻度，中度异常转为轻度甚至正常。临床发作次数也相应减少，症状减轻，并有9例在停药后2～3年内无发作，这说明难治性癫痫是可以治疗的，并有可能治愈。 |
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