| 词条 | 那他霉素滴眼液 |
| 释义 | 那他霉素滴眼液主要成份为那他霉素，属于多烯烃大环内酯类抗真菌剂，临床用于治疗真菌感染的角膜炎。本品为外用药，忌口服。 那他霉素(Natamycin)，又称匹马霉素(Pimaricin)是一种广谱的抗真菌药物，1 955年Struyk从Streptomyces natalensis的代谢产物中提取而得。该药口服几乎不吸收，静脉给予有较强的肝、肾和内分泌腺毒性，故在临床限于局部使用。国外，那他霉素最早被用作食品添加剂抑制食品中的 腐生真菌。在临床上的应用初始于治疗阴道和皮肤的真菌性疾病，随后也有治疗真菌性肺病和长期应用激素引起局部真菌感染如口腔炎的报道。最近，还有报道将那他霉素配制成喷雾剂以消除真菌 性皮炎患者家中的灰尘。在眼科领域，Ellison AC等(1969)首先报道了5%那他霉素混悬液眼部滴用可有效地治疗曲霉菌和假丝酵母菌引起的兔眼的表浅真菌性角膜炎，且无毒几乎无刺激性。随后大量的动物实验和临床研究表明那他霉素对其他致病性真菌引起的表浅真菌性角膜炎也有明确的疗效。1978年，由美国爱尔康公司(Alcon)开发的5%那他霉素混悬液，商品名那特真(Natacyn)，经美国食品药品管理局(FDA)批准用于真菌性角膜炎的治疗，近年来国内临床已有应用。 1．那他霉素的化学结构和理化性质分子式为C33H47NO13，分子量为665．73，化学名称为：22一((3一氨基一3，6一二脱氧一β—D一甘露醇吡喃糖基)氧(一1，3，26一三羟基一12一甲基一10一氧一6，1l，28一三氯杂三环(22．3． 1．05，7(二十八烷基一8，14，16，18，20一五烯一25一羧酸。 那他霉素为白色或黄白色结晶粉末，极不溶于水、乙醇、丙酮和氯仿等，水中溶解度为0．005～0．01% (50～100gg/m1)，干燥避光条件下稳定，遇光即分解失效。市售5%那他霉素滴眼液为乳白色混悬液体。 2．作用机制与制霉菌素、两性霉素B等多烯类抗真菌药物相同，那他霉素主要是通过和敏感真菌的细胞膜上的固醇结合，形成多烯固醇复合物，改变膜的渗透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，从而影响真菌细胞的正常代谢而抑制其生长，达到抑菌或杀菌的作用。我们通过以往多烯类抗生素作用机制的研究，以期对那他霉素的抗真菌机制有所了解。 (1)对膜渗透性的影响早在1960年，一些实验室的研究证实多烯类抗生素可引起某些微生物细胞渗透性的改变，使得细胞内的重要物质外漏，并最终导致细胞的分解和死亡。Kinsky(1961)发现即使低浓度水平(1×10M)，多烯类抗生素也可引起菌群干重的迅速减轻。而这种菌群的萎缩伴随着细胞浆内氨基酸、糖和其他代谢物质外漏至培养基。这提示这些微生物细胞膜的渗透性发生了改变。Sutton等和Marini等(1961)的研究表明，多烯类抗生素可导致酵母菌体内K和NH的丢失，随之糖酵解过程被迅速抑制。而在培养基中加入K和NH，可逆转这种抑制作用。以上的研究提示多烯类抗生素对代谢的影响是胞浆内一些重要物质的外漏所产生的，而这些都是由于膜渗透性的改变而非多烯类抗生素对糖酵解或其他关键代谢反应的直接抑制作用。然而，这些还不足以说明膜渗透性的改变是由多烯类抗生素作用于特殊的位点而引起的。 (2)作用部位—— 膜固醇由于原生质膜是维持细胞选择性渗透功能所必需的结构单位，因此原则上原生质膜似乎是多烯类抗生素作用的部位。Lampen等(1959)发现多烯类抗生素与真菌细胞结合是多烯类物质抑制这些细胞生长的必要条件。研究中还发现多烯类抗生素在真菌细胞膜的结合位点处含有固醇成分，而在培养基中加入毛地黄皂甙可使这些结合位点发生改变。众所周知，毛地黄皂甙能与胆固醇作用形成非共价的毛地黄皂甙一胆固醇复合物。Ghosh等(1963)发现毛地黄皂甙抑制了白色念珠菌与多烯类抗生素的结合。这些研究结果形成了一种假说，即多烯类抗生素与膜固醇相互作用。对Acholeplasma laidlawii的研究为这种假说提供了有趣的证据。Feingold、Weber和Kinsky(1965)同时利用了这种微生物的特性，Acholeplasma laidlawii不能自行合成固醇，但是当在含有固醇的培养基中生长，它能将固醇结合入细胞膜。研究发现多烯类抗生素对在不含有固醇培养基内生长的此类微生物无影响；然而，培养基中富含固醇时，多烯类抗生素可抑制细胞的生长。由于细菌的细胞膜内不含固醇，研究显示另一种多稀类抗生素制霉菌素即使在高浓度下(100μg/m1)，其对细菌几乎或根本没有影响。这可以解释真菌对多烯类抗生素敏感而细菌不敏感的原因。大量的研究证明，多烯类抗生素与细胞膜内固醇的相互作用是有机体对抗生素敏感的基础。 3．抗菌活性通过体外及临床研究表明，那他霉素具有抗多种酵母菌和丝状真菌的活性，包括念球菌、曲霉菌、镰刀菌、头孢子菌、青霉菌、隐球菌以及荚膜组织胞浆菌，主要的抑菌浓度范围为1μg/ml～10μg/ml，尤其对白色念球菌、曲霉菌和镰刀菌效果更好。但对毛癣菌属和腐霉属极不敏感。对一般细菌和病毒无效，而且Eckert和Peter(1966)的研究显示那他霉素还可刺激某些细菌和放线菌的生长。这可能与那他霉素含有一种氨基糖成分——海藻糖胺有关，后者是某些细菌和放线菌生长繁殖过程中所必需的营养物质。那他霉素对阴道毛滴虫有显著活性，但对阿米巴无效。 Mitsui Y等(1982年)测定的那他霉素对8种25株真菌的最小抑菌浓度(MIC)，除了1株sp．支顶孢属MIC是25μg/ml外，其余菌株MIC于1．56μg/ml～6．25μg/ml。那他霉素的水中溶解度为0．005% ～0．01% ，相当于50μg/ml～100μg/ml，远远超过了大部分致病真菌的MIC。国内，孙旭光等曾对44例真菌性角膜炎患者真菌培养标本进行药敏分析，结果发现88%的真菌对那他霉素敏感，27株镰刀菌中有26株对该药敏感，占96．3% 。 4．那他霉素眼部应用的给药途径及局部毒性Ellison AC等对不同的给药途径对那他霉素局部药效和眼组织的影响进行了详细的动物实验。 (1)局部滴眼治疗敏感真菌引起的表浅角膜炎：5%那他霉素混悬液局部滴眼可十分有效地治疗曲霉菌和假丝酵母引起的表浅真菌性角膜炎，疗效优于1%和2．5%浓度组，而且没有增加眼部刺激性和毒性作用。那他霉素难溶于水，眼内渗透性差，不易被眼组织吸收。将那他霉素配制成混悬液，粘度高，使那他霉素容易粘附于溃疡表面，可较长时间保留在眼结膜囊内，而使药效延长。然而，那他霉素于深部或重度的溃疡却没有治疗效果。 (2)结膜下注射治疗角膜深部真菌感染：结膜下注射250μg那他霉素，注射部位出现局部的刺激和球结膜水肿；真菌培养呈阳性，有特征性菌丝生长；分光光度计(灵敏度0．5μg/ml)测定结果在角膜和房水中未检出那他霉素。作者认为结膜下注射那他霉素，不能在角膜和房水内达到有效的抑菌浓度，从而不能有效地治疗角膜深部的真菌感染。并且由于那他霉素极不溶于水，妨碍了其被组织吸收，而被机体的防御系统作为一种外来物质并聚集巨大细胞、组织细胞和多形核白细胞对其进行吞噬。 (3)前房内注射治疗真菌性眼内炎：随着给药剂量增加，眼部组织反应包括结膜充血、角膜水肿、前房水混浊和虹膜充血等的程度加重，而且缓解时间也随之延长。不同剂量那他霉素在眼内组织维持有效抑菌浓度的时间，中、低剂量组虹膜和房水平均为48小时，高剂量组可达到72小时；而在玻璃体内，中、高剂量组直至给药后6和12小时才测得药物浓度，但未达到有效抑菌浓度；晶状体则在整个测定时间点内未检出有药物存在。由于药物剂量依赖的眼毒性作用，以至于在实验开始阶段药物的毒性作用掩盖了治疗作用，甚至出现了高剂量组比低剂量组更高的致盲率(72．22%VS．33．33%)，而且对部分兔眼的前房穿刺液进行真菌培养呈现阳性结果，综合试验结果，虽然那他霉素在虹膜和房水中可以达到有效的抑菌浓度且维持一定的时间，但是由于药物剂量依赖的眼毒性作用，不能明确前房内注射那他霉素治疗真菌性眼内炎的效果。 (4)玻璃体内注射治疗真菌性眼内炎：试验中分别注射了25、50、100、250μg/眼共四种剂量的那他霉素，结果发现：25μg/眼，虽然无视网膜毒性，但是不能有效地抑制真菌感染；50μg/眼，可有效地抑制真菌的生长，但却引起视网膜功能的丧失和虹膜麻痹；>50μg/眼，除了上述损伤，还可造成玻璃体萎缩、变性以及视网膜分离。此外，测定lOOμg/眼组和250μg/眼组的玻璃体和房水药物的浓度结果显示：两组在玻璃体可测得药物浓度的时间分别为72和96小时，有效抑菌浓度维持时间分别为48和72小时。但是如上所述，玻璃体内注射>50μg的那他霉素就会引起眼部分组织不可逆性的损伤；而房水和晶状体始终未测得药物的存在。综合结论，通过玻璃体内注射那他霉素来治疗真菌性眼内炎尚不可取。 (5)静脉注射治疗真菌性眼内炎：给每只试验兔注射5mg/kg或10mg/kg的那他霉素3周内，玻璃体和房水内均未测得明显的药物浓度。尽管那他霉素本身具有的肝、肾和内分泌腺毒性，但是在该实验中并未发现眼和视网膜毒性。然而所有接种念珠菌的兔眼真菌培养阳性。从试验结果可以得出，由于那他霉素静脉内给药，具有较大的系统毒性且不能在眼组织内达到有效的药物浓度，因此通过静脉内给药的方式也是不足以治疗真菌性眼内炎的。 5．那他霉素在眼组织的分布Ellison AC等对不同给药途径下，那他霉素在兔眼组织的分布进行了详细的研究。 结膜下注射：结膜下注射250μg的那他霉素后，采用分光光度计法(灵敏度为0．5gg/m1)测定lh、6h、12h、24h和48h角膜和房水中的药物浓度。结果显示：在所有的时间点均未检测到药物存在。 前房内注射：前房内分别注射250μg、500μg、1000μg三个剂量的那他霉素混悬液后，在虹膜内可测得药物水平的时间超过了24h，药物半衰期低剂量组约6h，高剂量组约8h。48小时，虹膜内药物的浓度基本上已经低于那他霉素抑制多数致病性或腐生性真菌所需的最低抑菌浓度(≥5μg/m1)。房水内药物浓度和维持有效抑菌浓度的时间普遍低于同时间的虹膜。注射500μg和1000μg那他霉素12h和6h后，可在玻璃体内测得药物的存在，但是药物维持的时间和浓度水平都不足以抑制真菌。值得引起注意的是，无论在何种剂量下，晶状体内均检测不到药物浓度，这可能是因为晶状体中的高代谢率将药物迅速转移出去的缘故，或因多烯类化合物对晶状体渗透性差所造成。 玻璃体内注射：分别注射100μg和250μg的那他霉素后，于lh、24h、48h、72h、96h和2W，用分光光度计测定玻璃体、房水和晶状体中的药物浓度。两个剂量组，玻璃体内可测得药物浓度的时间分别约72h和96h，并维持有效的抑菌浓度(≥5μg/m1)达24h和72h。而在房水和玻璃体内未测得药物浓度。 (5)静脉注射治疗真菌性眼内炎：给每只试验兔注射5mg/kg或10mg/kg的那他霉素3周内，玻璃体和房水内均未测得明显的药物浓度。尽管那他霉素本身具有的肝、肾和内分泌腺毒性，但是在该实验中并未发现眼和视网膜毒性。然而所有接种念珠菌的兔眼真菌培养阳性。从试验结果可以得出，由于那他霉素静脉内给药，具有较大的系统毒性且不能在眼组织内达到有效的药物浓度，因此通过静脉内给药的方式也是不足以治疗真菌性眼内炎的。 6．眼部滴用那他霉素的不良反应眼局部滴用那他霉素虽比全身用药安全可靠，不会出现静脉给药引起的肝脏、肾脏、心肌和内分泌腺等严重的全身不良反应，但仍有可能出现偶发的眼部副作用，如异物感，刺激、疼痛；瘙痒感；结膜轻度充血、浮肿；角膜上皮轻度糜烂等。这些副作用多为一过性的轻微的反应，并不影响疗效，且无后遗症。 7.市场销售现在的那他霉素市场上有销售的一共为三家:(具体价格以当地为准，这里提供的是了解到的价格，仅供参考) 公司 商品名 药价/剂量 药价/剂量 爱尔康 那特真 980/15ml 北京银健 争欣 540/5ml 960/10ml 华北制药 那他霉素滴眼液 210/5ml 400/10ml 这三家的那他霉素以华北制药的最为便宜。 |
| 随便看 |
百科全书收录4421916条中文百科知识，基本涵盖了大多数领域的百科知识，是一部内容开放、自由的电子版百科全书。