马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease，MJD)是以小脑性共济失调、锥体系及锥体外系症状、进行性眼外肌麻痹、远端肌萎缩、面肌搐颤、突眼等为特征的常染色体显性遗传脊髓小脑变性病(SCA-3／MJD)。归于ADCAI型(OMIM：109150)。

概述

流行病学

分子遗传学与发病机制

MJDl基因结构扩展与临床表现相关性

病理

临床表现

诊断

辅助检查

基因诊断

概述

文献记载始于1972年，最初报道的家系均为葡萄牙后裔，但近年来已证实为全球性疾病。对不同家系连锁分析已将其疾病基因定位于14q32.1，并发现某些与MJD临床表现相似的SCA也与14q32.1相关，命名为SCA-3。目前多数学者认为SCA-3与 MJD均为MJDl基因突变引起，称为SCA-3/MJD基因型。近年来国内外对常染色体显性遗传SCA家系的研究都发现SCA-3/MJD为主要基因型。

流行病学

Nakano等(1972)首先在居住于新英格兰的葡萄牙后裔中发现一个常染色体显性遗传共济失调家系，该家系成员于19世纪末、20世纪初由葡萄牙亚速尔(Azores)群岛的San Miguel岛迁至美国马萨诸塞州。大部分患者在40岁左右开始出现共济失调步态，以及不同的其他神经系统伴随症状，可能的受累部位在小脑、脑干，以其共同祖先William Maehado的名字命名为Machado病。同年，Woods和Schaumburg报道了同样为亚速尔群岛后裔的显性遗传共济失调Thomas家系，临床表现为伴核性眼肌麻痹的黑质-脊髓-齿状核变性。Rosenberg(1976)发现了由亚速尔群岛的Flores岛迁至加利福亚州的Joseph家系，患者出现纹状体-黑质变性的症状，称之为Joseph病。Rosenberg等(1997)又发现一由亚速尔群岛迁至马萨诸塞州的显性遗传共济失调家系，并推测这四个具有共同种族起源的显性遗传共济失调为同一疾病，它们在临床及病理上的差异可能是一种表型的变异，称其为Azorean病。此后，由于很多非亚速尔起源的相似病例的发现，研究者们将其更名为Machado-Joseph病。

此后在亚速尔群岛、葡萄牙本土、巴西、美国、加拿大、日本等地先后发现很多葡萄牙起源的MJD家系。葡萄牙本土的MJD患病率为0．6/10万人，其中亚速尔群岛为40．8/10万人，Flores岛更是高达9/1000。最初的研究认为MJD仅限于葡萄牙及葡萄牙后裔，随着更多家系在世界范围内被发现，目前已证实MJD在五大洲内均有分布，而且很多家系并不具有任何葡萄牙血缘关系。在葡萄牙起源的SCA患者中，SCA-3/MJD阳性率高达41%～74%，为发病率最高的常染色体显性遗传性共济失调。国内外研究发现即使是在非葡萄牙血统的人群中， SCA-3/MJD阳性率也高达17%～55%，同样为 SCA最常见基因型；而SCA-1、SCA-2、SCA-6、DR PLA的阳性率分别为SCA的3%～27%、5%～13%、6%～27%及1%～20%，这些研究结果的差异与种族差异和遗传背景不同有关。目前较一致的观点认为：SCA-3/MJD是最常见的一种SCA亚型，而DRPLA主要见于日本人群，SCA-7主要见于美国、法国等人群。

分子遗传学与发病机制

Takiyama(1993)采用连锁分析，把MJD基因定位于第14号染色体长臂。Kawaguchi(1994)利用染色体原位杂交技术发现定位于14q32．1的相关基因MJDl为MJD的最佳候选基因，利用该基因内的CAG重复片段进一步对临床和病理证实的MJD家系成员及正常人分析发现，该(CAG)n结构在 MJD患者中发生了杂合性扩增，并由此克隆了整个 MJD-1基因的cDNA序列，从而确定MJD是由位于疾病基因MJD-1蛋白编码区内的CAG三核苷酸重复扩增突变引起的神经系统变性病。随后在对另一定位于14q32.1的神经系统变性病——SCA-3的研究中同样发现与MJDl基因突变有关，并称为 SCA-3/MJD基因型。

MJD-1基因由1776个碱基(bp)组成，其间含有一个较长的开放编码结构，CAG重复位于开放编码区的C端，并编码产生一段多聚谷氨酰胺序列。在CAG重复序列内部有三处可被两种可变序列(CAA或AAG)打断。Northern印迹显示所有组织中均有1776bp mRNA微量表达，但睾丸中有很强的2kb mRNA表达；而逆转录PCR(RT-PCR)显示人脑中这两种不同CAG重复长度的mRNA均有表达；这些结果提示两种等位基因均在人脑中表达，而且每个等位基因的CAG重复次数都具有多态性。但MJD患者不同脑组织层面的MJDl基因 mRNA水平并没有显著性差异，说明选择性部分脑组织神经元变性存在其他调节因素。

MJDl基因的编码产物ataxin-3蛋白为一种含有多聚谷氨酰胺(polyglutamine，polyGln)的胞浆蛋白，正常功能尚不明确。当ataxin-3蛋白含有异常扩展polyGln肽链后，可能获得新的功能，引起神经系统内特定区域的神经细胞核内包涵体(neuronal intranuclear inclusions，NIIs)形成和神经细胞变性脱失。与其他由CAG三核苷酸重复动态突变引起的神经系统变性病如SCAl、亨廷顿舞蹈病(HD)、DRPLA研究类似，含有异常扩增(CAG)n的疾病基因编码产生异常扩增polyGln肽链的蛋白后，在胞浆中被半胱天冬酶(caspase)等水解形成不同分子量大小的含异常扩增polyGln残基片段，此类片段进入细胞核内，并不断聚集形成核内包涵体，同时导致细胞死亡。研究发现只有被截断的含异常扩增polyGln残基的ataxin-3 cDNA片段方可进入核内，聚集形成核内包涵体和引起细胞死亡；而含正常polyGln或含异常扩增polyGln的全长ataxin-3 cDNA则没有此类改变。这一结果在转染细胞和转基因动物的研究中均已得到证实。

目前推测这种选择性神经系统损害可能与含异常扩增polyGln的突变蛋白在胞浆中与某特异性蛋白发生蛋白-蛋白相互作用，并最终导致选择性神经元细胞NIIs形成和变性脱失有关。这种相互作用可能与polyGln两侧的功能域(domain)序列有关。

MJDl基因结构扩展与临床表现相关性

正常人MJDl基因(CAG)n结构存在多态性，n介于12～41之间，其中n为14的频率最高，在中国人群中n为14和27的比例分别为44%和20%。 SCA-3/MJD患者MJDl基因的(CAG)n发生了杂合性扩增，通常n介于62～84之间。正常人和患者之间(CAG)n存在明显差异而无重叠，可作为SCA-3/MJD基因诊断和症状前诊断的依据。MJDl基因CAG扩增数与患者的临床表现密切相关，目前对不同地域及人种的SCA-3/MJD家系研究已经发现：①异常扩增的CAG重复数大小与患者发病年龄和疾病严重程度呈负相关，即(CAG)n重复扩增数越大，发病年龄越早，临床症状越严重。②CAG重复数存在代间不稳定性，重复数增加的情况多于减少。这为SCA-3/MJD患者临床上的遗传早现现象提供了合理的解释，即子代发病提早和病情加重是由于三核苷酸重复拷贝数在传代过程中增加的结果。同时，大部分研究发现SCA-3/MJD存在父系遗传倾向，即父系遗传时CAG重复扩增数目增加的幅度较大，但这种不稳定性远不如HD、SCA-1和 DRPLA那么明显。进一步研究SCA-3/MJD男性患者精子中扩展的CAG重复数目时，发现有92%与同一患者外周血自细胞中的CAG重复数不同，其中32%表现为增大、60%为缩短，说明代间不稳定性可能也与男性患者减数分裂中扩增的等位基因分离不平衡有关。③CAG重复数与某些临床症状、体征的出现存在相关性。如在Takiyama的研究中，CAG扩增重复数目与突眼和锥体束征呈正相关，而Durr则发现腱反射异常、振动觉消失和轴突型神经病与CAG扩增重复数存在一定相关性，但并不足以解释个体间的症状差异。由于主要临床症状、体征与CAG重复数目相关性的研究在不同家系得到的结果并不一致，而且CAG重复数只能是疾病的遗传标志，影响疾病的表型还存在其他修饰因素，因而不能完全将CAG重复数作为SCA-3/MJD临床表现的预测指标。

病理

通常以脊髓小脑束、齿状核、脑桥、前庭核、下丘脑及锥体外系结构包括黑质、红核、苍白球、路易氏体的变性为特征，另外包括脑神经运动核、脊髓前角细胞、Clarke柱和中间外侧柱在内的神经细胞脱失，而小脑皮质、大脑皮质和下橄榄核正常。其病理改变较好地解释了患者的部分临床特征，如大脑皮质及丘脑很少累及与大部分SCA-3/MJD病例认知功能相对保留一致，脊髓中间外侧柱神经细胞脱失与部分患者临床出现自主神经症状相符。

与SCA-1比较，SCA-3/MJD患者基底节损害更为严重，特别是内侧苍白球和下丘脑核的变性更为明显，而SCA-1苍白球变性以外侧为主。相反，橄榄和小脑皮质损害主要见于SCA-1，表现为蒲肯野细胞脱失和小脑下脚变性。另外，尽管两者都有脊髓损害，部位却不尽相同：后柱受累多见于SCA-1，Clarke柱受累多见于SCA-3/MJD，而中间外侧柱变性则只在SCA-3/MJD存在。与DRPLA相比，后者通常没有眼球运动神经核细胞脱失，苍白球变性也仅限于外侧。

值得注意的是，虽然SCA-3/MJD的病理改变具有一定的特征性，但在不同病例各部位受累程度可能不同，而且有时也存在异质性。如两例中国 SCA-3/MJD患者病理改变上，苍白球、路易氏体和齿状核受累较轻，黑质、红核、脑神经运动核、Clarke柱、脊髓小脑束、脊髓前角细胞受累较重。另外，Cancer报道的病理改变符合DRPLA的病例，基因诊断却为SCA-3/MJD。

临床表现

SCA～3/MJD多为中年发病，国外报道平均发病年龄为37.4±14.1岁，但1至73岁间均可发病，平均生存年限为20年，最终多死于反复肺部感染或延髓功能障碍所致的中枢性呼吸衰竭。国内基因诊断的SCA-3/MJD患者平均发病年龄为33.9±9.5岁。

SCA-3/MJD患者主要临床表现有小脑性共济失调、构音障碍、吞咽困难反呛、痉挛状态、锥体束征等，可伴有眼球突出、面舌肌搐颤、突眼、注视麻痹、慢眼活动、肌萎缩、肌张力障碍、锥体外系体征、自主神经症状等。

Coutinho(1978)将SCA-3/MJD分为三型：I型以肌张力障碍-强直性锥体外系症状、锥体束征和进行性眼外肌麻痹为主，Ⅱ型以小脑体征和锥体束征为主，Ⅲ型以远端对称性肌萎缩和小脑体征为主，周围神经病体征明显，包括肌无力、肌萎缩和感觉迟钝等。次要症状如进行性眼外肌麻痹、面舌肌搐颤和突眼虽然不常见，但都是SCA-3/MJD的特征性表现。各型患者发病年龄分别为：I型平均24.3岁，Ⅱ型平均40.5岁，Ⅲ型平均46.8岁；CAG扩展重复数分别为：I型79.4±1.O，Ⅱ型74.6土O.5，Ⅲ型72.6±1.1；CAG重复数与发病年龄呈明显负相关。Rosenberg补充的第Ⅳ型为老年发病、明显的帕金森征象伴共济失调、远端肌萎缩和感觉消失，部分Ⅳ型患者开始被诊断为帕金森病。另外，SCA-3/MJD也可以痉挛性截瘫的表型出现，一些临床表现为典型痉挛性截瘫的患者经基因诊断证实为SCA-3/MJD。当然，很多病例并不是以某一亚型独立存在，而是表现出明显的型间重叠和过渡，即在病程不同阶段，表现出不同亚型的临床症状。

诊断

酒井雄提出的诊断标准：①家系谱呈常染色体显性遗传病的模式；②临床症状可分属于上述三种症状；③具有以下6种临床特征者则SCA-3/MJD的可能性较大：面肌、舌肌震颤、明显的水平眼震、智力正常、进行性眼外肌麻痹、突眼、肌张力障碍。SCA-3/MJD与SCA-1的临床表现较为相似，两者均可见眼外肌麻痹、肌萎缩和痉挛状态，但前者更多见，而且锥体外系症状和肌张力障碍很少见于SCA-1；SCA-2则以腱反射减弱、痴呆和慢眼活动为特征。但由于SCA存在遗传异质性和表型异质性，各亚型之间的临床表现常常有重叠现象。

在第3届国际MJD会议上，Nicholson报道了一个澳大利亚家系，临床表现为MJD，但有SCA-1基因突变；Larrarini则发现一个定位于染色体14q32．1的法国大家系，三代分别出现MJD、SCA-1和脊髓脑桥型共济失调的临床症状；Cancel同样在法国发现一个表型为DRPLA的家系存在MJDl基因突变。而经基因检测确诊的中国SCA-3/MJD患者中，少数出现智能障碍和腱反射减弱，很难在临床上与SCA-2及部分SCA-1患者区分。因此，虽然 SCA-3/MJD具有一定的临床特征，但由于其明显的临床异质性，仅仅根据临床表现很难作出正确的诊断，只能借助于基因诊断确诊。

辅助检查

头部MRI显示小脑、脑干萎缩。特征性改变包括小脑传入、传出纤维以及额叶、颞叶和苍白球萎缩，小脑上脚宽度、苍白球横径、脑桥前后径及横径均减小，小脑蚓部、额叶、颞叶萎缩，半数患者T2加权像和质子加权像上脑桥横向纤维可有高信号改变，部分患者T2加权像的壳核背外侧上可见低信号。患者头部MRI上小脑蚓部及脑干的萎缩程度不仅与发病年龄有关，而且与CAG扩增数呈正相关。除小脑、脑干萎缩外，SCA-3/MJD患者可出现明显的四脑室扩大；而SCA-1与SCA-2患者主要表现为脑桥、小脑萎缩，SCA-6则为单纯的小脑萎缩。

SPECT显示小脑局部脑血流(rCBF)明显减少，但rCBF降低程度与MRI显示的小脑萎缩程度不一致。PET检测除小脑半球、小脑蚓部和脑干外，枕部皮质也有明显的局限性低代谢。

大部分SCA-3/MJD患者的体感诱发电位和听觉诱发电位异常。经颅磁刺激研究发现SCA-3/ MJD患者的运动诱发电位幅度明显异常，SCA-1患者的中央运动传导时间延长、运动诱发电位阈值提高，而SCA-2患者则很少异常。提示电生理检查在 SCA的临床鉴别中有一定意义。

另外，通过眼球运动检测(快速扫视眼动振幅、快速扫视眼动速率、凝视诱发眼震的存在与否)也可从临床上初步鉴别SCA-1、SCA-2及SCA-3/MJD：其中SCA-3/MJD患者存在凝视诱发眼震，SCA-1患者的扫视振幅明显增高，而SCA-2患者的扫视速率显著下降。

基因诊断

由于MJDl基因(CAG)n重复数在正常人和患者之间存在明显差异而且没有重叠，因此选用合适的引物进行聚合酶链式反应(PCR)扩增，可作出准确的基因诊断。通过PCR扩增技术获得含有 MJDl基因(CAG)n结构在内的PCR扩增片段，如果其中有或至少有一条PCR产物片段大小超出了正常范围，则可诊断为SCA-3/MJD患者或症状前患者。根据文献报道结果，正常人MJDl基因两条等位基因的CAG重复数均在12～41次之间，而患者至少有一条等位基因的CAG重复数在56次以上，大部分在62～84次之间。但确切的CAG重复数必须通过测序分析获知。