| 词条 | 巴尔小体 |
| 释义 | § 发现过程 女性人类的纤维母细胞细胞核，左图是DAPI染色图；右图是同一细胞核针对macroH2A组织蛋白进行染色所得图像，可见其中macroH2A的分布情形。箭头所指为X染色体，也就是巴尔小体所在位置。 1948年加拿大学者穆雷·巴尔和研究生尤尔特·伯特伦（Ewart George Bertram）研究有关疲劳对大脑的影响，观察猫脑组织为养本，以福尔根试剂（Feulgen stain）将细胞核内的DNA染色。在观察一些母猫神经元时，他意外发现在核膜内缘有一小团染色极深的鼓槌状物质(公猫则没有这样的现象)，由于神经元细胞当时不是处在细胞分裂状态，DNA应是散落成染色丝，不该结成团状构造。巴尔在观察了其他动物的相关玻片标本后，归纳出一个结论：这些DNA团块是存在雌性哺乳类细胞内的明显差异。 次年，巴尔与伯特伦联合出版了一篇论文，发表他所发现的奇异现象，当时他将发现的小团鼓槌状物质称为“性染色质”（Sex chromatin），也就是后人所谓的“巴尔小体 ”。 上图为共聚焦激光扫描显微镜下的女性的神经细胞，X染色质经由萤光原位杂交标记，其中Xa为有用的X染色体，Xi为去活化的X染色体；下图为DAPI染色的相同神经细胞，其中箭头所指即为巴尔小体 1955年，巴尔和解剖学家穆尔（K.L.Moore）观察口腔黏膜发现，女性口腔上皮细胞核膜内缘有同样的小体紧贴在核膜上，而男性却没有。这进一步证明了这个染色较深的小体和性别有关。人们把这个染色较深的小体称为性染色质，又称巴氏小体。 1960年，洛杉矶希望之城癌症研究中心的科学家大野干经过彻底研究雌鼠的X染色体后宣布，巴尔小体其实就是X染色体，隔年英国的遗传学家玛莉·里昂发表了一篇论文，以精简的文字将当时已知的各种现象串连起来，解释巴尔小体 的存在，及它如何以前所未知的方式对哺乳动物造成影响。 § 里昂假说 此为共聚焦激光扫描显微镜下的RNA-DNA萤光原位杂交实验，其中黄色为Xist的DNA，红色为Xist的RNA，图中显示只有一个X染色质（右上角的那个）有被XistRNA包覆，形成巴尔小体（Xi） 玛莉·里昂提出，雄鼠和基因型为“XO”的异常雌鼠只有一条X染色体，细胞就能正常运作，因此正常雌鼠也应该只需要一条X染色体就能运作，不用两个活化的X染色体。其次，巴尔小体在很早期的胚胎阶段就已出现。最后，里昂提出她所观察到小鼠毛色的特殊模式：已知控制毛色的基因位于X染色体，毛色的表现依循性联遗传，异型合子的雌鼠会出现特有的斑驳毛色，也就是由两种颜色的毛皮组成，随机分布而成斑块状。 里昂解释，雌鼠胚胎发育时，细胞会随机关闭一条X染色体，并将其聚缩成巴尔小体（这条染色体被称为Xi），从此之后，由这些细胞复制、分化来的子细胞，遗传到的两条X染色体中，都有一条是不活化的巴尔小体，只由另一条正常的X染色体（这条染色体被称为Xa）表现基因，影响细胞运作。结果，雌鼠体内就会含有两大群不同的细胞，用不同条X染色体影响各种性状，因为两个X染色体中哪一个将形成巴尔小体的选择是随机和独立地发生在胚胎的每一个细胞，雌性哺乳动物（包括人在内）其实是两种细胞的“镶嵌体”（mosaic）。 花猫的毛色 三色猫的斑驳毛色是巴尔氏体的表现，“黑色皮毛”与“橙色皮毛”的等位基因位于不同的X染色体上。由于去活化的对象是随机选择，因此不同部位，会依保留活性之染色体的不同，而有不同的毛色。 里昂提出，“镶嵌体”的现象不只发生在雌鼠身上，因为雌性独有的斑块毛色现象也出现在其他哺乳动物，里昂以花猫为例，经研究证明她的举例是正确的。 控制猫毛呈橘色或黑色的基因在X染色体上，而控制白色的基因则在体染色体上。正常的“XY”公猫因为只有一个X染色体，只带有黑色或橘色基因，因此外表只可能是全黑或全橘，不会呈现花猫斑块的特征；但拥有“XX”染色体的母猫却可能同时带有黑色和橘色的基因，经过胚胎初期随机的X染色体去活化作用，其毛皮由关闭黑色基因和关闭橘色基因这两群细胞组成，换句话说，每个细胞选择的Xa不同，造成花猫呈现花斑状毛色。 § 结构与机制 巴尔小体依附在细胞核边缘的核膜内侧，虽然此染色体上的小部份区域能保持着活跃的状态，但大多数的基因都是不会表现的。X染色体去活化发生后，形成巴尔小体的那条X染色体通常称为Xi，其大部分基因将不会被表现；另一条基因能得到充分表现的X染色体则称为Xa。X染色体失活从“X失活中心”（Xic）开始向两侧扩张，负责失活现象的基因则是其中的Xist。 X失活中心 失活的X染色体（Xi）由其上的某个点开始往两头产生皱缩，直到染色体的末端，这个开始产生皱缩的点被称为“X失活中心”（X inactivation center, Xic），其上有Xist（X-inactive specific transcript，意为失活X染色体特定转录）和Tsix（Xist的反义序列）两段主要基因，Xist与Tsix都会转录成RNA分子，但不会进一步转译成蛋白质。Xist是执行X染色体去活化的基因，其转录出的RNA会把Xi包围，这个动作称为基因沉默（gene silencing），能使Xi皱缩成巴尔小体，其上多数基因都无法表现 。 Tsix基因是Xist的反义序列（Antisense RNA），其编码和Xist正好相反，它们产生的RNA有互补作用，所以Tsix对Xist有抑制作用，为其负向调节因子。 在X染色体去活化发生之前，两个X染色体都会些微表现Xist和Tsix两个基因，当去活化开始时，Xa将停止表现Xist基因，并持续表现Tsix基因达数日之久；Xi则加强表现Xist，并停止表现Tsix。 无论细胞中有几个X染色体（即包括XXY、X0与XX杂合体、XXXY等特殊情况），除了一个X成为Xa之外，其他X染色体上的Xist基因都能正确启动。且Xist不只能作用于X染色体，若将Xist剪接到其他体染色体上，该条染色体也会失去活性。 研究人员分析Xist基因的细节，已能将Xist分成几个不同部分，甚至证明了特定区域与计算X染色体数量有关，特定区域与该选择哪一条X染色体作为Xi有关，其他区域则与失活的过程有关。Xist转录产生的RNA上有一段被称为“A区域”（A region）的片段，该片段有九个重复序列。最近的发现说明A区域由两段长长的茎环（Stem-loop）组成，每段茎环上有四个重复序列。A区域的具体功能目前仍不清楚，但已知它和蛋白质的结合有关。 阻碍因子 关于生物如何避免让两段X染色体都失活，目前的假说认为体染色体上有某个基因可以制造“阻碍因子”（blocking factor），阻碍因子可与X染色体结合，避免其被去活化，而其他未结合阻碍因子的X染色体则不受保护。因为含多条X染色体而体染色体正常的细胞只会有一个Xa，且体染色体为两倍的细胞会有两个Xa，可使这个假设得到证实。 伪体染色体区 在失活的Xi染色体中，仍有少量基因能够表现，即伪体染色体区（pseudoautosomal region），其上的基因同时存在于Y染色体，因此这些基因无论在男性或女性体内都表现两倍的剂量，不像X染色体的其他区域基因是单独存在。伪体染色体区在人类只占X染色体的一小部分，在老鼠细胞中则占X染色体高达25%，其上只有低量的Xist表现，所以其基因可以得到充分表现。 巴尔小体中的伪体染色体区基因仍可表现，解释了有多重X染色体（如XXY、XXXY、XXX等）的细胞异常的原因。 在高等哺乳类细胞中，除了伪体染色体区之外，还有个别基因可以不同方式调节自己的作用，逃开失活过程。 § 失活的时期 发生X染色体去活化的时间很早，在二细胞至四细胞时期（two-cell or four-cell stage embryos）就已发生，其中外细胞团的细胞（extraembryonic tissue，未来将成为胎盘）中的Xi将继续保持失活状态；内细胞团的细胞（inner cell mass，未来将成为胚胎）中的Xi则会复原，之后再失去活性。以老鼠为例，其第一次X染色体去活化受基因铭印影响，全部使父系X染色体成为Xi，母系X染色体成为Xa，第二次去活化则是随机选择。这种机制使胎盘的X染色体全为母系，可能可以避免其受母体细胞排斥（但由于控制排斥的基因多不在X染色体上，关闭胎盘的父系X染色体可能无法避免移植排斥，目前这种说法未有定论）。 § X染色体剂量问题 正常男性只有一条X染色体，女性却有两条，而染色体的剂量过多或不足是常会造成遗传疾病的，例如人类的第21号染色体如果多了一条就会造成唐氏症，但X染色体既能单独出现在正常人体内（如男性），又能成对出现（如女性）。早在1930年代，生物学家就已发现这种染色体含量不均等的问题，并纳闷为何女性不会因为X染色体剂量过多而发生问题。 里昂的理论可完美解释这个问题，为了避免基因过量，女性胚胎会随机让每个细胞的一条X染色体失去活性，变成巴尔小体，所以女性的每个细胞都只有一个有作用的X染色体，不会产生过量的问题。 其他动物可能有别的方法避免X染色体剂量不均等，例如线虫不会进行X染色体去活化，而是把雌性两条X染色体的活性都减半；果蝇则是雌蝇的两条X染色体都有正常作用，但雄蝇的单一X染色体会发挥两倍的活性。 另外，由于不同于体染色体，无论男性或女性都只有一条有用的X染色体，所以X染色体上的基因的活性都需要加倍，以达到正常需求。这也使体染色体和X染色体间产生阻隔，在演化的过程中，基因有时会移位至别的染色体，但鲜少从体染色体移至X染色体，或从X染色体移至体染色体，因为活性的差异，体染色体的基因若到了X染色体，则其活性只有周围基因的一半；而X染色体的基因若到了体染色体，活性则会是周围基因的两倍，显得太活跃。 § 例外情形 虽然雌性哺乳类身上的细胞几乎都有X染色体去活化的机制，但仍有不少例外情形。 卵子 女性的卵子细胞会将Xist基因关闭，使已经形成的巴尔小体再次展开，转变回原始的状态。这种机制的目的是母体不能把巴尔小体传给子代，因为卵子无从得知子代将形成男性或女性，若子代是男性，又移传到巴尔小体，就会危及男孩的性命，所以每个女性必须重新启动失活过程。 但由于带有两个功能齐全的X染色体将造成剂量过多的问题，而卵子在形成后将在女性体内存活四十年以上，在这段期间内，卵子如何避免X染色体剂量过多造成的危险情况，目前仍是个谜。 有袋类 有别于胎盘类，有袋类动物如袋鼠在X染色体去活化的过程中，不会随机选择，而是一律关闭父系的X染色体，所以雌袋鼠除了卵子外都不使用父本基因，因此它们不会形成镶嵌体。 逃离去活化 在高等哺乳类细胞中，X染色体去活化的过程更加复杂，除了伪体染色体区之外，还有些个别基因可以逃离去活化的过程。目前这种机制仍不清楚，但推测可能与长段非编码RNA（Long non-coding RNA）的表达有关。 § 影响 巴尔小体的产生造成女性成为镶嵌体，对女性的许多疾病和基因表现都有显著的影响。许多费解的现象都能由巴尔小体获得解释，但大部分理论都还有缺陷，需要进一部的证据。 同卵双胞胎 同卵双胞胎姊妹间虽然基因大致相同，却可能因为X染色体去活化而产生差异，如果一个女性身上的细胞刚好使用较多的母系X染色体，而她的双胞胎姊妹则偏好使用较多的父系X染色体，则她们的性状（甚至包括罹患遗传疾病与否）都会有所差异。由于女性有约5%的基因存在X染色体上，因此高达5%的基因可能造成同卵双胞胎姊妹的差异（另外无论性别，受精卵分裂成两个个体后，还会发生一些小变化，造成双胞胎之间的差异）。 同卵双胞胎姊妹常偏好使用不同的X染色体，关于此现象的解释有个颇具争议的理论，即女性胚胎细胞在选定失活的X染色体后，会主动将自己分为两大群采用不同Xa的细胞，这两群细胞可能主动排斥而造成胚胎分裂，形成双胞胎，有人还进一步延伸表示。这个理论还存在许多瑕疵，如不能解释同卵双胞胎兄弟的形成，但已经引起相当的讨论。 性联遗传疾病 女性若只有一个带有性联疾病基因的X染色体，并不会发病，因为另一个X染色体上正常的基因可弥补此缺陷。以血友病为例，致病原因是第八凝血因子缺乏，而第八凝血因子是由肝脏制造，控制其生产的基因位在X染色体上，男性因为只有一个X染色体，若基因受损，肝脏即完全无法制造第八引子而致病；而女性若有一个X染色体带有受损基因，则在X染色体去活化的结果下，将有一部分的肝脏细胞有制造第八因子的能力，另一部分则没有，而有制造第八因子能力的那一部分肝脏细胞即能维持身体的机能，因此有一个X染色体基因受损的女性不会得到血友病。 上述是不同细胞可替代彼此功能的例子，但对于无汗症（Hypohidrotic ectodermal dysplasia）而言，该病将导致皮肤缺乏汗腺，因此带有一个缺陷基因的女性将会有一部分皮肤有汗腺，另一部分没有，形成显著的“镶嵌模式”。 自体免疫疾病 自体免疫疾病的女性患者多于男性患者，且XXY的男性明显多于正常男性，对此有人主张造成自体免疫的疾病可能和巴尔小体有关。机制是若胸线中的细胞在X染色体去活化后偏向使用某一个X染色体，可能导致产生的部分淋巴球只认得活化的X染色体和胸线细胞相同的细胞，而误把失活方向为另一个X染色体的细胞当成外来物质，加以攻击。 女性和XXY的男性均有巴尔小体，而自体免疫疾病的女性患者高达男性的四倍，且XXY的男性比正常男性容易得到自体免疫疾病，以及某些女性的自体免疫疾病呈现镶嵌模式等证据支持这个理论，且已有实验证明两种自体免疫疾病：类风湿性关节炎及桥本氏甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis）的产生均和X染色体去活化有关。但仍有其他理论解释自体免疫疾病的成因，如激素的影响或胎儿细胞的残留。 § 应用 自1968年墨西哥奥运会起，奥运首次开始检测女性运动员的性别，以有巴尔小体与否做为判断女性的辨识标准，这是区分人类性别的一种简单方式。1992年巴塞罗那夏季奥运会之后，国际奥委会改以用聚合酶链锁反应（PCR）的方法检测Y染色体上的SRY基因。1999年后国际奥委会停止进行性别检测，而只对特定有争议的运动员进行个别检测，其中原因包括其衍伸的性别歧视问题（因为只有女性需要做性别检测），以及生物性别不一定等于基因性别等，即应以运动员体内雄性激素表现量来判定他属于男性或女性的体能，而非染色体。2008年的北京奥运会首次成立“性别鉴定实验中心”，被怀疑性别的女运动员将到此接受筛检，检测项目包括临床、性激素、基因、染色体等。 比起刻意隐瞒性别者，比较多的情况是性别处于模糊地带或自己不清楚自己的性别，例如其中有的是睾丸女性化综合症（testicular feminization syndrome，FS），该疾病会让XY的男性发育成女性的外表。 |
| 随便看 |
百科全书收录594082条中文百科知识，基本涵盖了大多数领域的百科知识，是一部内容开放、自由的电子版百科全书。