| 词条 | 地蒽酚软膏 |
| 释义 | § 药物介绍 地蒽酚软膏 药品名称：地蒽酚软膏 英文或拉丁名：Dithranol Ointment 汉语拼音：Di'enfen Ruangao 主要成分：地蒽酚 分子式：C14H10O3 分子量：226.23 药品性状：本品为黄色软膏 药品规格：1. 20g：0.02g；2. 20g：0.1g；3. 20g：0.2g 贮藏方法：本品极易氧化变色，原料及制剂均应避光密闭于阴凉处保存。 药品包装：铝管包装，20g/支，每盒1支。 有效期限：二年[1] § 药理毒理 地蒽酚软膏 地蒽酚主要的药理作用包括抗上皮细胞增殖、诱导上皮细胞分化及抗炎症作用。具体表现为：通过抑制角质形成细胞和多形核白细胞中蛋白激酶C的活性、抑制人外周血单核细胞分泌白细胞介素-1、6、8和肿瘤坏死因子α，阻断银屑病免疫异常表达的病理信号物质；并通过减少角质形成细胞中转化生长因子-α量及其与表皮生长因子受体的亲和力而产生抗角质形成细胞增殖和起抗炎作用。能使小鼠鼠尾颗粒层细胞增生及下调转谷氨酰胺酶(TGase)mRNA表达，表明其有诱导上皮细胞分化的作用。通过抑制佛波酯诱导的多形核白细胞产生活性氧而产生抗炎症的作用；但也能刺激正常多形核白细胞产生活性氧而引起正常皮肤的炎症刺激。抑制脂氧合酶代谢途径，减少受刺激的人多形核白细胞中5-脂氧合酶产物5-HETE和白三烯B4的产生；抑制白细胞趋化性；灭活线粒体而抑制细胞呼吸；抑制葡萄糖-6-磷酸酶活性。以上抑制作用均可产生抗炎症作用。 § 药动力学 地蒽酚软膏 地蒽酚不稳定，在暗处即可自身氧化。主要的氧化产物为1,8-二羟蒽醌、地蒽酚二聚体和蒽醌二聚体。1,8-二羟蒽醌仍不稳定，可被进一步氧化。经过更高级的二聚化和多聚化，地蒽酚衍生物变得稳定而且不可溶。其中间产物如地蒽酚阴离子、地蒽酚游离基和氧游离基被认为具有抗银屑病活性，同时也可引起地蒽酚皮炎。外用地蒽酚白凡士林软膏于银屑病皮损60分钟后，绝大部分1,8-二羟蒽醌以及少量的地蒽酚二聚体和地蒽酚主要聚集在银屑病皮损表皮内，而未受累皮肤需要经过4.5小时才可在表皮中检测到少量的1,8-二羟蒽醌。经皮入血的吸收率非常低，主要以氧化产物的形式从尿中排出。 § 用法用量 地蒽酚软膏 将药膏涂于洗净的患处，并轻揉片刻，（不要擦于正常皮肤上）每日1～3次。用药后应以肥皂洗净双手。地蒽酚可与其它药物或疗法联合应用，如地蒽酚与UVB联合应用或与焦油浴和UVB联合应用。短程接触疗法与UVB联用可显著延缓复发并能减轻红斑刺激的症状。与焦油联合应用，比单用地蒽酚刺激性小，而且不影响其抗银屑病活性。对于较厚的皮损，可先用角质溶解剂，然后应用复方地蒽酚。当皮损消退后，酌情维持治疗。 1.递增浓度疗法：根据红斑发展程度与药物浓度有相应关系，采取用不同浓度的地蒽酚加2%-3%水杨酸及凡士林的疗法。在最初治疗时，使用低浓度至少5天，待皮肤适应后，再换下一个高浓度，递增浓度从0.05%、0.1%、0.25%、0.5%、0.8%、1.0%到3.0%。研究表明加快增加浓度，不会缩短治疗期，只会造成终末浓度较高，且最后递增浓度超过3%-5%不会增加治疗作用。治疗期间，皮肤会增加对药物刺激的耐受性，但临床上似乎不会产生耐药。该法宜睡前使用，早晨洗去；白天用润肤液使皮肤润滑。如住院早晚两次涂药；并在治疗前用肥皂或煤焦油洗浴可增强疗效。 对厚的鳞屑，开始可用角质层分离的药物，然后应用地蒽酚。当皮损已消退，有的区域色素减少，因仍有血管改变，应维持治疗直至与周围皮肤着色接近，这样可有助于推迟复发，治疗结束时，如非皮损的皮肤着色比皮损皮肤更明显，可通过涂用水杨酸2-3周除去。在相同条件下有3组研究对1390例住院患者进行该疗法的评估，结果皮损完全或几乎完全清除的患者占89%-94%，无效的为1%-4%。平均治疗时间为30-31天。 2.短期接触疗法（SCDT疗法）：其理由为地蒽酚透入皮损皮肤比非皮损表皮要迅速，短时间接触能保持足够的抗银屑病活性，并可降低对周围皮肤的刺激。该疗法与传统疗法一样有效。 SCDT疗法的具体方案随应用时间和剂量而定。有1小时疗法，分钟疗法（10-30分钟）。断续疗法（on/off therapy 60秒）。低剂量（0.1%0.5%地蒽酚）或高剂量（1.0%-3.0%地蒽酚）疗法，还有间歇疗法和频繁调整剂量疗法等。经不同浓度和接触时间的试验，发现以3%浓度为终剂量的每日一次，每次20分钟的渐强疗法疗效最佳。对于小而多的稳定皮损或发疹性皮损，可使用低剂量短时间接触治疗（0.1%5-20分钟或1% 5分钟），而且可允许全身治疗，包括无皮损的皮肤。有报导，对仅有少数几个皮损的患者，以2%地蒽酚制剂采取断续疗法治疗是有益的。 有研究对10例有对称的斑块型银屑病患者进行了SCDT疗法的一日2次高浓度用药的临床观察。该研究以患者对地蒽酚的耐受程度决定增加浓度的间隔天数，连续治疗3周或直至所有皮损消退。结果令人感兴趣，受试的10例患者除2例出现少量刺激反应外，均耐受了12%地蒽酚浓度，两种短期接触治疗方法无临床和统计学上的差异。但研究者推荐一日2小时的短期接触疗法，认为该疗法适用于门诊患者家庭治疗，而传统的Ingram疗法依然是住院患者选择的疗法。 3.联合疗法：地蒽酚与紫外线或焦油的联合应用。地蒽酚在氧化过程中形成地蒽酚阴离子、地蒽酚游离基和氧游离基等，这些被认为是既有抗银屑病的作用，又会引起皮炎。其中瞬变的地蒽酚阴离子为一种高生物活性物质，它能在短期内抑制6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6PDH）的活性，通过照射紫外线，能促进这种高生物活性物质的形成。同时，日光、分子氧、焦油、碱溶液等也会促进地蒽酚氧化。因此，经典的联合疗法就是加照UVB，或加焦油浴和UVB等。 地蒽酚与皮质类固醇联合应用：外用皮质类固醇可以抑制地蒽酚引起的皮炎，即Stanford疗法。晚上涂用地蒽酚，白天在涂药部位2或4小时间隔涂用皮质类固醇，可使对皮肤的刺激减少48%。一项研究将79例患者随机分组，一组使用地蒽酚拉萨糊剂，另一组用0.0125%丙酸氯倍他索的地蒽酚软膏。结果联合应用组的银屑病皮损清除时间为14.9天，明显优于单用组18.5天；两组的1年复发率均＞80%，无差异，但联合用药组35例患者中有4例出现毛囊炎。研究仍认为联合用药有效，较适合门诊患者。总之，由于皮质类固醇产生的抗药性，较高的复发率和脓疱型银屑病的反跳等地点，与地蒽酚联合应用是否有益值得斟酌。 地蒽酚与尿素的联合：由于地蒽酚的炎症反应与使用浓度有关，而尿素能使皮肤水分，增加药物透入，从而降低其使用浓度。如用含17%尿素的0.1%地蒽酚霜治疗慢性斑块型银屑病，结果与0.25%地蒽酚霜具有同样的疗效，而且复方制剂的皮肤炎症、着色和污染等方面均优于单方制剂，且患者乐于接受。 地蒽酚与环孢素A的联合：尽管地蒽酚不能显著降低后者的复发率，但两者联合对单用环孢素A效应慢的患者有效。而且，环孢素A还能显著抑制地蒽酚的炎症反应。 地蒽酚软膏 4.封包疗法：该法对顽固皮损用低浓度或短时间接触治疗是有益的。用养料纸封包，可增加掌跖部位的抗银屑病的效果。 地蒽酚制剂学和药物化学研究:地蒽酚局部应用主要进入表皮，真皮微量，角质层屏障状况是决定药物渗透速率的重要的因素。地蒽酚为亲脂性药物，油溶性基质有利于药物穿透。地蒽酚制剂宜新鲜配制，以控制治疗无效的氧化物到最低限度。常用的剂型有软膏、糊剂、霜剂和棒剂。软膏对皮肤的灼热、刺激和着色相对要比拉萨糊剂或霜剂发生的频率高。糊剂较硬，可固定涂药，能用于皱褶部位。棒剂类似笔状，配制浓度可达5%，适用于顽固性的单一皮损，避免扩散到皮损周围皮肤。霜剂易涂展和清洗，适用于多毛部位或短期疗法。水杨酸也是霜剂中常加成份，尽管对其促渗和增加地蒽酚稳定性的结论有争议，但它可改善处方中地蒽酚的溶解性，改变基质的微粘滞性及有利于药物从基质中快速释放，故仍显示出其优势，丙二醇、氮酮等促透剂会增加地蒽酚的炎症反应，不宜与其配伍。胺有钝化地蒽酚、促进其氧化作用。短期接触用药后，再除10%三乙醇胺霜或脂溶性胺，可抑制尚存在角质层中的地蒽酚所引起的炎症反应（约达96%），并可降低其对皮肤的着色。 将地蒽酚包裹在脂质体里，尽管这种包裹不能增加抗银屑病作用，但具有较好的稳定性和促透性能。其中以C12和C14单甘酯的脂质制成的脂质体具有较好的稳定性。产品MicaoR即为地蒽酚脂质体制剂，具有对皮损周边皮肤刺激小，灼烧轻，对皮肤和衣物着色少的优点。 增强地蒽酚稳定性的新处方设计：基于地蒽酚炎症的预防在于抗氧化物游离基清除作用的推论，生育酚、胡萝卜等抗氧化剂均能降低由地蒽酚引起的皮肤粘膜小部分微粒体脂质过氧化。在处方中配以这些成分，可有效减慢地蒽酚的氧化，提高疗效。根据结构与疗效的关系，研制新的地蒽酚衍生物，以提高抗银屑病的治疗指数。研究发现地蒽酚化学结构的C10位置上有两个未取代的氢原子，当以乙酰基团部分取代时，其新分子具有研究前景，布蒽酮（10-丁基地蒽酚）就属这类衍生物。 地蒽酚软膏副作用是皮肤刺激和染色。由于对皮肤的刺激较强，故不适用于急性期炎症明显的患者和红皮病型银屑病患者。选用不同的用药方法，或采取联合疗法可一定程度地减轻刺激。皮肤和衣物染色是由于蒽林被氧化后生成褐黑色的二聚物和黄色的蒽醌，衣物可用丙酮或三氯乙烯去除，染色皮肤可用漂白粉洗涤。 § 不良反应 主要的不良反应是对皮肤有刺激作用、引起发红、灼热、瘙痒等症状。指甲可染为红褐色，并使衣物黄染。 § 禁忌慎用 对地蒽酚类化合物过敏者禁用，对进展期脓疱性银屑病禁用，皮肤有破损者禁用。头面部、破损皮肤以及皮肤柔嫩、皱褶部位、黏膜部位禁用。对进展期银屑病、脓疱性银屑病禁用。肝功能障碍患者禁用。 § 注意事项 地蒽酚软膏 由于皮肤敏感性的个体差异，因此必须密切监测刺激性并小心提高治疗进程。涂药时要戴塑料手套，以防皮肤刺激。少数患者对地蒽酚高度敏感，甚至在浓度低至0.0005％时也会引起接触性皮炎。故宜小面积开始。避免与眼睛接触，接触眼睛后能发生严重结膜炎、角膜炎或角膜浑浊。该药会污染衣物。治疗结束后，地蒽酚所造成的皮肤染色可外用水杨酸软膏，在2~3周内即可去除。应放在儿童不宜够着的地方。 § 给药说明 1.孕妇及哺乳期妇女用药 尚不知地蒽酚用于孕妇是否会对胎儿引起危害或可能影响生育力，故不推荐用于孕妇。有关地蒽酚对胎儿的生长、发育和功能完善的影响尚无数据支持。 2.儿童用药 儿童必须在成人监护下使用。 § 相互作用 地蒽酚软膏 与皮质类固醇激素联合应用，可减轻地蒽酚的刺激性，并缩短皮损的清除期，但由于皮质类固醇较高的复发率及可引起脓疱型银屑病反跳，所以地蒽酚与皮质类固醇激素的联合应用还值得斟酌。 与尿素联合应用，尿素能增加药物透皮，可降低地蒽酚的使用浓度，从而减轻对皮肤的炎症刺激。 水杨酸可防止地蒽酚被氧化为蒽酮而具有保护地蒽酚的作用。 碱性的胺能通过促进地蒽酚氧化而使其失活。短程接触治疗后，再涂以脂溶性胺可抑制存留在角质层中的地蒽酚所引起的炎症反应。 § 药物过量 用药期间要密切观察邻近正常皮肤有无发生红斑，如出现红斑，提示药物浓度、涂药次数和药物保留时间需缩减。全身吸收会出现中毒症状，包括呕吐、腹泻或肾脏刺激，大量的地蒽酚也可使肝、肠及神经系统中毒，因此，本品严禁口服，不能加用穿透性强的基质。 § 鉴别检查 地蒽酚软膏 鉴别： 1.取本品适量（约相当于地蒽酚0.5mg）加氢氧化钠试液5ml，置水浴上加热，溶液应显红色。 2.取含量测定项下的溶液，照紫外-可见分光光度法测定，供试品溶液在440-470nm波长范围内的吸收光谱应与对照品溶液的吸收光谱一致。 检查：应符合软膏剂项下有关的各项规定。 含量测定：取本品适量（约相当于地蒽酚2mg），精密称定，置50ml烧杯中，加冰醋酸10ml，置水浴上加热使基质熔化，不断搅拌提取3分钟，置冷水浴中冷却使基质凝固。将提取液滤过，滤液置50ml量瓶中，基质再用同法提取3次，每次用冰醋酸10ml，提取液均滤入同一量瓶中，加冰醋酸稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取地蒽酚对照品适量，精密称定，用冰醋酸溶解并定量稀释制成每1ml含地总酚40μg的溶液，作为对照品溶液。 精密量取供试品溶液与对照品溶液各5ml，分别置25ml量瓶中，各精密加5%亚硝酸钠溶液（临用时新制）1ml。摇匀。置沸水浴中加热3分钟，取出，立即放冷，加冰醋酸稀释至刻度，摇匀（必要时滤过）。照紫外-可见分光光度法，在450nm 的波长处分别测定吸光度，计算，即得。 |
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