| 词条 | SRY基因 |
| 释义 | § 介绍 SRY基因SRY基因，雄性的性别决定基因，指Y染色体上具体决定生物雄性性别的基因片段。人的SRY基因位于Yp11.3，只含有一个外显子，没有内含子，转录单位长约1.1kb，编码一个204氨基酸的蛋白质。由于SRY蛋白含有一个典型的DNA结合结构域：高泳动类非组蛋白（high mobility group，HMG）盒基序，类似于已知的转录因子，所以推测SRY编码一个转录因子。SRY的HMG域以一种序列特异的方式与DNA相结合，在双螺旋结构中引入一个尖锐的转折。有证据显示，性反转病人HMG域中的突变可分为两类：影响DNA结合和影响DNA弯曲的，提示这两种性质对于SRY蛋白行使转录调节功能来说都很重要。已发现HMG域在体外能以高亲和力与钙调素（Calmodulin，CaM）相结合。这一现象的功能意义不明，但提示SRY的活性可能受另一个层次的调控。 § 成果和意义 Sry在成年小鼠生殖细胞中表达为一环状转录物，在发育中的小鼠性腺里则转录为一个长4.8kb的RNA，所用的启动子也与成年鼠不同。Sry于大约交配后10.5-11天（days postcoitum，dpc）的生殖嵴中专一开启，正好是两性间出现可观察的形态学差异之前；于12.5dpc左右关闭。因此Sry的功能是启动睾丸分化而不是维持睾丸存在。Lovell－Badge认为Sry起一种感受态因子的作用。因为有些小鼠虽然有Sry的表达，但未能把细胞定型到雄性途径。相反，在完全没有Sry的情况下，有时卵巢组织也能逆转成睾丸。 已经在所有哺乳动物包括有袋目动物中发现了SRY基因。在不同的物种中，SRY蛋白的HMG域高度保守，但是即使是在有亲缘关系的物种之间，SRY蛋白的其余部分也并不同源。还不肯定这是否意味着HMG域是SRY蛋白中唯一功能上重要的区域。 § 早期的错误“发现”及探索 1SRY基因位点 959年生物学家发现Y染色体决定人（和老鼠）的男性特征后，人们就想知道Y染色体上面有什么特定区域、特定基因是决定男子汉的关键。到1975年，Wachtel等提出Y染色体上有一个组织相容性抗原的基因H-Y和男性决定有关。这个假说流行近10年,到1984年被McLaren等证明是错的。 80年代美国麻省理工学院的佩基(David Page)领导的实验室用现代分子遗传学方法寻找确定男性的基因。1986年他们发现Y染色体上一特定小段含有决定男性的基因。1987年他们认为这段里面一个特定的基因ZFY是决定男性的基因。这个结论的关键一步是靠一个病人的情况来确定的。这个病人表征是女的，可是染色体看上去是XY（不是正常女性的XX），原来她的Y染色体有异常：佩基等发现她的Y上面有一小部分缺失,他们推断这个缺失就应该包含了决定男性的基因，因为缺了这样的基因，即使有Y染色体的其它部分，也不能产生男性特征。佩基等在对应于这个缺失段的正常男性Y染色体发现了ZFY基因。这个结果发表后，引起很大兴奋。随后几年，他们和其他一些人在人和其它哺乳类甚至鸟类做了多个实验，结果虽然不能证明，但是和ZFY就是确定哺乳类男性基因的结论是一致的。有许多学校和大小不等的科学会议都请佩基去演讲、介绍他们的工作。 在一阵热闹中，澳大利亚的Sinclair实验室1988年有一个和其他人不一样的发现：袋鼠类的ZFY基因不在Y染色体上，而且根本不在性染色体上，而是在常染色体上。这个结果可以是因为ZFY不是确定男性的关键基因，也就是说，佩基提出的得到当时许多结果支持（但没有证明）的结论是不对的。但是，这个结果也可以是因为袋鼠类不用ZFY来确定性别，已知动物性别确定机制在进化过程被发明过好些次，每次机制是可以不同的，比如果蝇的Y染色体没有确定雄性的基因。 ZFY到底是不是哺乳类男性的决定基因呢？1990年，澳大利亚女科学家Marshall Graves 和英国的Lovell-Badge两个实验室发现另外一个基因SRY。这个基因最终有多个证据表明是决定男性的基因，比如：如果XY的人其SRY基因一个关键碱基突变，就会变成女性，如果把SRY基因导入本来应该是雌性的老鼠，可以使她变成雄性。 那么，佩基的ZFY是怎么回事呢？原来，他们资料来源的病人比较特别，她的Y染色体不仅在佩基1987年看到的区域有缺损，还在另外一个区域有缺损，而后一个区域包含了SRY，她的SRY缺损是变成女性的原因,而佩基1987年发现的ZFY是在另外那个缺损区域,ZFY虽然缺损了,但这不是她变女性的原因。这样一个坏了两段的病人比较少,分析一个区域后就做结论,让研究走了弯路。 一个被科学界和一般社会重视的结论，被证明是错误的，对科学家来说，一般不是很好受。其后许多年，佩基从学术界邀请的“热门”人物，有相当的降温。 但是，佩基并没有退出积极的科学研究前沿。首先，佩基实验室1990年不是坚持错误，而是自己报道出错的原因（两个缺损中他们先扑向了一个错的）。其后，他们开始的其它研究，特别是Y染色体的基因组学研究。从1992年开始,他们发表人类Y染色体的小段图谱,2001年发表全部图谱。 2003年6月19日, 佩基实验室和华盛顿大学基因测序中心的合作者们,发表了Y染色体DNA序列及其分析。其中很多有趣和重要的发现。染色体测序的文章对于一般人包括一般生物学家来说,常常没有什么趣味,而Y染色体测序结结果也许是迄今人类基因组测序中结果最有趣的。也可以说这些文章的发表使佩基等科学家从十多年前重大挫折的阴影中走出来了。 § 最终的成就 Y染色体上95%是男性特异区域,里面含和男性有关的基因,通共有156个转录单位,有78个编码蛋白质的基因,最后是27个完全不同的蛋白。约10%的基因是近几百万年才从X染色体移到Y染色体上来,还有20%是更早以前来自于X染色体,其余是一些回文结构。象中文诗词玩文字游戏一样,DNA的回文也是顺过来和倒过去读都是一样的序列。佩基等发现Y染色体的男性特异区域重复有回文结构,这是以前科学家们没有预计到的。在技术上,重复结构给测序带来很多困难。在科学上,这些重复回文结构的发现对于理解Y染色体有很大帮助。 我们提到,Y染色体特怪,不和其它染色体进行DNA重组来交换遗传物质的。不重组导致遗传物质缺乏活力,不断积累坏的突变、又不能有效获得好的变化。这是Y染色体不断走向灭亡的主要原因之一。佩基实验室的研究发现:Y染色体重复有许多回文结构的序列,并且这些重复的回文结构有DNA重组能力(具体说叫“基因转换”),Y染色体自己的一段和另外一段之间进行重组,这样靠自我重组来获得活力。这是第一次知道Y染色体在其男性特异区域有重组,以前这段DNA被称为非重组区域,现在也就改名叫男性特异区域了。这个自我重组能力是进化过程中Y用来自救的重要机制。大规模的基因转换在每一代男孩出现,是新发现,而且猜想常染色体和X染色体上说不定也有些区域有基因转换,给其它染色体也可能增加“活力” 。 § 神秘基因SRY 染色体被认为最终决定男性性别，但如果男性拥有的是一个结构缺损的Y呢？染色体检查显示，有人明明有Y染色体，为何长的是女儿身？有人睾丸、阴茎样样齐全，却没有象征男性的Y染色体。很多人也不知道，每一个胚胎在发育初期具有男女两套生殖系统的雏形，为何绝大多数新生婴儿只留下一套生殖系统？ 解开这些谜团，要先从“强悍的男性Vs羸弱的Y染色体”的争论入手，而最终的谜底却系在一个神秘的基因身上。毫不夸张地说，没有这个叫做“SRY”的基因，世界上也就没有男人。 男性强悍Y染色体却“羸弱”？ 如果把人类男女的性染色体加起来，X的数目是Y的三倍,体积大小也是Y的三倍。和勤劳而强大的X染色体相比，Y染色体显得很“没用”。经过亿万年的进化，Y染色体上绝大多数都是没有编码功能的DNA（脱氧核糖核酸），而目前仍在“工作”的基因只剩下了不足100个，不足X染色体上基因的十分之一。而基因的多寡不仅决定了表现性状的数量，从某种角度来说，还是染色体“影响力”的体现。因此，国外有科学家大胆预言，“羸弱”的Y染色体正在逐步退化，如果它继续如此“不知进取”，强悍的男性甚至有可能在未来消亡。 实际上，Y染色体并不“羸弱”，它的存在对人类性别有着重要的意义。而对于Y染色体来说，自身所携带的一个SRY基因(sexdeterminedregionofYchromosome)可谓不可或缺。从分子水平来看，人类的性别是由SRY基因决定的。 SRY基因，又称睾丸决定因子，是一种在男性性腺中表达的蛋白质。在正常男性的细胞内，SRY基因位于Y染色体独有的短臂上，X染色体一般不含其成分。 SRY基因比较特别。它的序列在不同男性体内惊人地相似。研究证明，它的序列几乎没有任何突变，从大约20万年以前人类最后一个共同祖先到现在，它一直没有变化。最新的研究也发现，SRY基因不仅在决定性别方面起着决定作用，对调节大脑功能也具有重要意义。神经物质多巴胺被认为与帕金森氏症有重要关联，而美国科学家近日首次发现大脑中生成多巴胺的细胞需要依赖SRY基因才能正常工作。这似乎可以解释，为什么临床上男性比女性更容易罹患帕金森症。 “巾帼核型须眉身”：SRY基因“搭错车” 现代的医学技术，无法将丢失的SRY基因移植入每个细胞，也因为缺乏“关键零部件”，没法恢复性反转者的男儿身，因此，对于“男儿核型女儿身”患者只能采取雌激素、孕激素替代治疗的办法，把外生殖器彻底矫形为女性，同时切除性腺以防恶变。 和这种性反转患者“同病相怜”的是另一种人。从染色体上看，患者细胞内拥有两条X染色体，为（46,XX），是女性的染色体核型。但是从外观看，“他们”却长得很像患有“克兰费尔特综合征”的“花样美男”。身材高得不成比例，皮肤白皙细腻，阴毛稀少，有娇小的阴茎、睾丸，有些人还有隐睾，1/3的人还会出现女性一样的“小乳房”。 造就“巾帼核型须眉身”的原因是SRY基因“搭错车”。虽然“他们”没有Y染色体,但是由于其他染色体上有SRY基因存在，因而在胚胎时期能形成睾丸,也可以分泌较少的雄性激素，发育为男性。 正因为SRY基因带给人们如此复杂而深远的影响，如果要确认一个人的性别，不能光看外表，检查XY也不够，还要搞清楚此人是否拥有SRY基因以及它的准确位置。 没有SRY 哺乳动物的性别只能是雌性？ 很多人不知道，胎儿初期具有男女两套生殖系统的雏形。怀孕的第6周是胎儿生殖器分化的关键时期，正常的情况下，男性胚胎的副肾管退化、中肾管发育，从而形成男性性征，而女性则相反，副肾管发育、中肾管退化。 然而，受精卵中的X染色体上有决定卵巢发育的基因，如果SRY基因没有及时启动的话，原始性腺就会自然而然地向卵巢方向发育。随后，卵巢分泌雌激素，刺激女性胚胎开始发育女性专有的性征，例如外生殖器、子宫、阴道、输卵管。类似情形几乎在每种哺乳动物中都存在，以至于有人这样断言：“如果没有SRY，哺乳动物的性别发育‘缺省状态’设置为雌性。” 然而，SRY基因的存在就像是黑暗楼道中的一个开关，拨开它，也就能够启动一系列紧密相扣的变化，最终让胚胎改变“缺省设置”，朝男性方向发展。SRY基因启动后，其基因编码的蛋白质需要先进入细胞核，继而启动一系列基因的表达，促进胎儿的原始性腺向睾丸方向发育。然后，这个最初的微小睾丸开始分泌睾酮。睾酮的出现，是SRY基因作为“幕后推手”最重要的价值体现。这种影响男性终生、与前列腺炎等多种男性易发疾病有着微妙关系的雄激素，能够抑制女性生殖系统的发育，并刺激男性胚胎整个向男性化的方向发展，换言之，胚胎的生殖器最终长成男性的阴茎，附性腺则长成附睾、前列腺、精囊等。 然而，SRY基因所指挥的航船并非一帆风顺。去年举行的美国细胞生物学大会上，澳大利亚科学家发现，SRY基因进入细胞核时需要某种特定蛋白质的帮助。如果双方结合的部位产生突变而不能结合的话，性腺依然不能发育出睾丸，而会发育成卵巢。每一个男性完全有理由为自己慨叹：“成为男子汉的路途充满艰难险阻……” “男儿核型女儿身”：Y结构有畸变 知道SRY基因决定性别的过程，也就容易解释文章开头提出的那些疑问。我们已经知道了染色体的核型包括数量和结构，任何一种突变都会导致染色体的异常，而和单纯的数量加减相比，结构的畸变更为复杂。以性染色体为例，在分裂过程中一旦受各种因素的影响发生断裂，断裂后的节段就可能以不同方式互相连接，形成多种染色体结构畸变。 也就是说，染色体结构畸变实质上是遗传物质的增减或位置改变，包括各种缺失、易位。 然而，男性就不会如此幸运了。如同单机飞翔的Y染色体一旦出现结构畸变，表现非常明显。22岁的安徽妇女阿玉(化名)就是一个典型的例子。从外观看，她是一个女儿身，外貌迷人，只是18岁才有月经初潮，不规则且两年后就停了经。来看病时，阿玉以为自己不能生育，没想到检查的结果令她目瞪口呆：自己拥有男性XY染色体核型。 “既然是男人，为什么女人有的外观特征我全有？”这几乎是每个（46,XY）核型拥有者得知结果后脱口而出的第一句话。这种临床综合征被称为斯威尔症（SwyerSyndrome），又称为“XY单纯性性腺发育不全”，属于性反转的一种类型。虽然“她们”拥有一条Y染色体，但是，由于Y染色体短臂末端部分有缺损，SRY基因缺失,在胚胎6周性别发育的关键时刻，无法形成睾丸，而女性生殖器得以保留。 患者体型高大丰满，乳房发育一般或者比同龄女性略差。外生殖器呈女性特征，子宫小，性腺呈条索状，不是完整意义上的“卵巢”，无法形成卵子，也就没法生育后代。进入青春期时，性腺虽可以分泌雌性激素，但很快就退化，由于雌性激素不足，就会像阿玉一样出现继发性闭经，而且容易伴发畸胎瘤、性腺恶变为肿瘤。 [1] |
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