| 词条 | 免疫耐受 |
| 释义 | § 现象 按照免疫耐受形成的特点，可分为天然与获得两种。 细胞凋亡和免疫耐受 免疫耐受既可天然获得，亦可人工诱导。前者称天然耐受（naturaltolerance）,后者称获得耐受（acpuiredtolerance）。外来的或自身的抗原均可诱导免疫耐受，这些抗原称耐受原（tolerangen）。针对自身抗原呈现的免疫耐受（self tolerance）。 按照免疫耐受的程度，又可分为完全耐受和不完全耐受。后者又有多种形式。如仅对T细胞或B细胞产生的耐受分别称T细胞耐受或B细胞耐受。又如免疫活性细胞仅对抗原分子上的某一特定决定簇产生耐受而不涉及对其它决定簇的应答，这些现象称为分离耐受（splittolerance）。不完全耐受尚可表现为抗体分泌细胞在再次受抗原刺激后，产生低亲和力抗体或缺失抗体类别转换，是为免疫偏离（immune deviation）。 一、天然耐受现象 1945年Owen观察到异卵双生小牛胎盘血管融合，血液交流而呈自然的联体共生，可在一头小牛的血液中同时存在有两种不同血型抗原的红细胞，成为血型镶嵌体（chimeras)。这种小牛不但允许抗原不同的血细胞在体内长期存在，不产生相应抗体，而且还能接受双胞胎另一小牛的皮肤移植而不产生排斥反应。但是不能接受其他无关个体的皮肤移植。Owen称这一现象为天然耐受。Burnet等人认为异卵双生牛体内，对异型血细胞的耐受现象的产生是由于胚胎期免疫功能尚未成熟，异型血细胞进入胚胎牛体内，能引起对异型细胞产生抗体的免疫细胞克隆受抑制或被消灭，故此小牛出生后对胚胎期接触过的异型红细胞抗原不会发生免疫应答。根据这个理论，不少人进行了诱导实验性耐受工作。 二、实验诱导的耐受性 1953后Medawar等将CBA系黑鼠的淋巴细胞接种入A系白鼠的胚胎内，待A系白鼠出生8周后，将CBA黑鼠的皮肤植至该A系白鼠体上，可存活不被排斥。这一实验证实了胚胎期接触抗原物质，出生后对该抗原就有特异的免疫耐受现象。这一发现使人们对于耐受机制的认识有了重大的突破，提示胚胎期接触抗原将导致耐受。其后又证明在成年动物也可引起免疫耐受性，但较胚胎期困难的多。 § 维持 一、影响免疫耐受持续时间的因素 （一）抗原因素 抗原的持续存在是维持机体免疫耐受性的必要因素。因免疫系统中不断有新的免疫活性细胞产生，持续存在的抗原可使新生的免疫细胞不断耐受。一旦体内的抗原消失，则已建立起来的免疫耐受可使耐受性也逐渐消退，对特异抗原可重新出现免疫应答。 多次重复注射耐受原可使耐受状态延长，持续时间长短与使用抗原次数有关。 抗原的性质与耐受性维持时间也有关。一些有生命的耐受原，如活的淋巴细胞、病毒等能在体内繁殖，此种抗原在体内持续时间长，因而诱导的耐受性亦不易消退。在一些无生命的抗原中，分解缓慢的抗原较分解迅速的抗原所诱导的耐受性持续时间长。如D氨基酸多聚体在体内分解缓慢，只需一次性注射就诱导出长达一年的耐受状态。 （二）机体因素 免疫系统处于未成熟状态时，如胎儿、新生期、经适当的免疫制措施后，所诱导的免疫耐受性维持时间长。 § 终止 （一）自发终止 已建立了耐受性的个体如无抗原的再度刺激，免疫耐受性随着体内抗原被清除而自行消退，重新出现对特异抗原的免疫应答，此即为免疫耐受性的自发终止。 （二）特异终止 使用各种模拟抗原物质，可特异地破坏已建立的耐受性。 1．注射化学结构改变的耐受原如通过理化及生物因素使抗原结构改变。 2．注射置换载体的新抗原将耐受原的半抗原部分连接到另一载体上，形成新抗原。例如，事先以BSA-DNP诱发家兔产生耐受性，将DNP连接至HAS上，若将其注射至耐受家兔，可使其再度出现抗DNP抗体，即原有的特性免疫耐受性终止。 3．注射与耐受原有交叉反应的抗原具有共同抗原决定簇的各种抗原物质能够诱导交叉反应。人体对自身抗原有免疫耐受性，接受交叉抗原刺激后，可能导致自身耐受性的终止，而出现自身免疫性。 § 影响因素 抗原性物质进入机体后，有时导致正相免疫应答，有时导致免疫耐受或负 免疫耐受的机制相免疫应答。这两种不同免疫应答的出现，取决于诸多因素的影响，而主要与抗原物质及机体两方面的因素有关。 一、抗原方面的因素 （一）抗原的性质 耐受原仅是一个功能性定义，有许多因素可影响某抗原使之成为免疫原或耐受原。例如牛或人的丙种球蛋白（BGG、HGG）呈大分子聚合状态时具免疫原性，而分子较小的非聚合单体则是良好的耐受原。给动物注射这种耐受原后，对以后再注入的聚合丙种球蛋白表现为无应答。一般来说分子量小的抗原其免疫原性差，导致耐受能力强，并随分子量大小而递减或递增。例如多聚鞭毛素（分子量104KD）、单体鞭毛素（分子量40KD）及由单体鞭毛素提取的成分A（分子量18kD)三者的免疫原性依次递减，而致耐受原性则依次递增。 此外，可溶性抗原常为致耐原，而颗粒性抗原则易于引起正相免疫应答。易被吞噬细胞迅速摄取的抗原常诱发免疫应答，而缓慢或不易被吞噬细胞摄取的抗原则多为致耐原。抗原表位密度高，即抗原分子表面具有许多相同重复的抗原决定簇者，其致耐原强。 （二）抗原的剂量 足以诱导耐受的抗原剂量随抗原种类、动物的种属、品系及年龄、且参与效应细胞类型等的不同而有所差异。一般来说，抗原剂量越大所诱导的耐受越完全和持久。 Mitchison在1964年首先报告高、低带耐受性(high-zone，low-xone tolerance)现象。当他给小鼠注射低剂量（10-8M）与高剂量（10-5M）牛血清白蛋白（BSA）后，动物出现耐受。而中等剂量（10-7M）BSA引起良好的免疫应答。 T、B细胞产生耐受所需抗原剂量明显不同。T细胞所需抗原量较B细胞要小100-10000倍，而且发生快（24小时内达高峰），持续长（数月）。而B细胞形成耐受不但需要抗原量大，且发生缓慢（1-2周），持续时间短（数周）。 Waigle研究指出，小剂量抗原引起T细胞耐受，而大剂量抗原则引起T细胞和B细胞都耐受。 致耐受所需抗原量与个体的年龄有关，即随年龄相应增大。与抗原的类别亦有关，即强免疫原性抗原大量注入时能引起耐受，继续注入大量抗原使耐受性增强；胸腺非依赖抗原高剂量易致耐受，胸腺依赖抗原用高、低剂量均可引起耐受。 （三）抗原注射途径 一般来说，抗原经静脉注射最易诱导耐受性，腹腔注射次之，皮下及肌肉注射最难。但不同的部位静脉注射引起后果可各异。HGG经颈静脉注入引起免疫，肠系膜静脉注入引起耐受；IgG或白蛋白注入静脉能致耐受，注入周围静脉则引起免疫应答。有些半抗原经皮内注射能诱导抗体生成及迟发型变态反应，但通过口服则发生耐受性。 通过肠系膜及门静脉注射易于致耐受的原因可能是由于肝起着生物学过滤的作用，将抗原解聚，聚合抗原被肝内枯否细胞吞噬降解，从而除去了免疫原性强的抗原部分，剩下非聚合抗原进入外周血流或淋巴道。 二、机体因素 （一）年龄因素 年龄与耐受易感程度密切相关。Owen与Billingham等人的资料表明胚胎期与新生期的免疫系统接触抗原（不论是天然或人工的）后，极易导致终生或长期的耐受性。其后，许多实验证实这一现象的普遍性。这主要与免疫系统发育未成熟有关，体外实验证明未成熟细胞大30倍以上。成年机体一般亦不易诱导耐受，常须联合应用其他免疫抑制措施，以加速其诱导过程。 （二）遗传因素 小鼠免疫耐受及维持的难易程度随品系不同而异。自身免疫病好发鼠（NZB×NAW）F1品系难于诱导耐受，所诱导出的耐受性维持时间短。所有自发产生类似人类系统性红斑狼疮（SLE）品系小鼠不易用半抗原或非聚合的免疫球蛋白诱发耐受。 （三）免疫抑制的联合应用 前已提及，单独使用抗原一般不易对成年机体诱发耐受性，而常需要与各种免疫抑制措施联合应用。常用的有效方法是全身淋巴组织照射，应用抗淋巴细胞血清（anti-lym-phocyte serum，ALS），抗TH细胞抗体（人抗CD4、小鼠抗L3T4），环磷酰胺，环孢素A，糖类皮质激素等免疫抑制药物。 上述现象不仅已被许多实验所证明，而且在器官移植临床工作中已被证实是延长移植物存活的有效措施，认为是常规防止移植物排斥的方法。 单纯免疫抑制药物并不能诱导出抗原特异性的免疫耐受。这些药物必须与抗原联合应用，在免疫耐受形成过程中起促进作用，降低耐受原剂量，阻断抗原刺激后免疫活性细胞的分化。 例如环磷酰对抗原诱导免疫耐受有促进作用。现已证明，环磷酰胺同时作用于T及B细胞。它参与免疫耐受诱导的机制可能与其阻止B细胞表面免疫蛋白受体的再生有关。 又如全身淋巴组织照射时用铅板遮蔽骨髓、肺及其他生命重要的非淋巴器官，因此剂量即使高达40戈瑞（Cy）亦无副反应。这种处理可使机体胸腺及二级淋巴器官中已成熟的淋巴细胞受到破坏，造成类似新生期的状态。此时胸腺和二级淋巴器官中未成熟的淋巴细胞可重新形成集落，细胞表面虽有抗原受体表达但尚未发育成熟。因此，全身淋巴组织照射后能用多种抗原诱导出持久的免疫耐受，如输注同种异体骨髓能建立起同种骨髓嵌合体且不发生移植物抗宿主病。这种情况下，耐受性的维持与体内产生特异性的抑制细胞有关，称为天然抑制细胞。这种细胞见于新生及照射过的动物脾内，它们不具有通常T细胞表面标志，表型类似NK细胞，但对NK细胞敏感的靶细胞并无杀伤作用。 § 临床意义 首先，免疫耐受的诱导、维持和破坏影响着许多临床疾病的发生、 免疫耐受的机制发展和转归。人们企图诱导和维持免疫耐受性来防治超敏性疾病、自身免疫性疾病以及移植物的排斥反应。某些感染性疾病以及肿瘤生长过程中，设法解除免疫耐受、激发免疫应答将有利于对病原体的清除及肿瘤的控制。 根据免疫耐受发生机制的多样性，对Ⅰ型变态反应患者诱导免疫耐受的可能途径是通过B克隆清除或主动抑制。处理的方法有注射表面高密度多聚耐受原、变性蛋白抗原或脱敏疗法等。 自身免疫病的发生至今认为主要与自身耐受的破坏有关，去除导致耐受破坏的因素，当然有利于对自身免疫病的防治。 现代医学虽然已将古人幻想的器官移植变为现实，但同种异体免疫排斥现象仍是器官移植中主要存在的问题。免疫抑制疗法上的进步有利于延长移植物存活，但非特异抑制所带来的副作用仍有待解决。若能将特异抑制（免疫耐受）成功地应用于临应，收到较好的效果，无疑是在此领域中的重大突破。 在麻风及慢性粘膜皮肤念珠菌病患者中，若体内出现良好的细胞免疫应答，虽抗体生成低下或甚至缺如，临床预后仍良好，并常伴随有效的防御性免疫。反之，如细胞免疫水平低下，抗体效价虽高，而预后较差，多呈进行性感染。这种分离耐受现象对感染性疾病的预后有重要影响。乙型肝炎病毒携带者伴有极轻微的肝炎病变，可能与新生期发生感染而使机体对病毒产生部分耐受性有关。 在对肿瘤患者的免疫治疗中，解除患者的免疫耐受状态也是一项有意义的措施。美国两家实验室报导将一种协同刺激因子B7的基因转染黑色素瘤细胞，并用这种转染细胞进行防治黑色素瘤的实验性研究，获得可喜的成功。为这一领域的研究开阔了新的途径。[1] |
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