| 词条 | 拉米夫定片 |
| 释义 | 拉米夫定片是核苷类抗病毒药。适用于伴有丙氨酸氨基转氨酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。 乙肝孕妇拉米夫定抗病毒临床疗效及安全性(1． LAM抗病毒治疗对HB孕妇的疗效 二、拉米夫定对胎儿的安全性) 国产拉米夫定突围乙肝药格局(进口LAM靠专利壁垒创造获利奇迹 挑战跨国药企成功捍卫大众权益 最终裁定：99126580.7号发明专利权全部无效 国产LAM突破冰封迎来春天) 简介通用名： 拉米夫定片 英文名称 Lamivudine Tablets 曾用名： 贺普丁 化学名称为：（2R-顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮。 英文名： LAMIVUDINE TABLETS 拼音名： LAMIFUDING PIAN 药品类别： 肝胆病用药 适应症： 用于乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎及艾滋病的辅助治疗。 性状： 本品为橙黄色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。本品主要成份为：拉米夫定，辅料：羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、硬脂酸镁、微晶纤维素、吐温80、氧化铁红、羧甲基淀粉钠、二氧化钛、氧化铁黄。 用法用量： 口服，成人一次0.1g，一日1次。 不良反应： 常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。 禁忌症： 对本品过敏者禁用。 规格：0.1克\\片 贮藏： 遮光，密封，在阴凉干燥处保存。 生产厂家： 葛兰素史克、安徽贝克联合制药有限公司，湖南千金湘江药业股份有限公司 药理作用拉米夫定是核苷类抗病毒药。对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒（HBV）有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBVDNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。 药理毒理拉米夫定是核苷类抗病毒药。对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒（HBV）有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。 药代动力学拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1g约1小时左右达血药峰浓度（Cmax） 1.1～1.5ug/ml，生物利用度为80%～85%。拉米夫定与食物同时服用可使达峰时间（Tmax）延迟0.25～2.5小时、血药峰浓度（Cmax）下降10～40%，但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容积(Vd)为1.3L/kg，平均系统清除率为0.3L/h/kg，拉米夫定主要（>70%）经有机阳离子转运系统经肾清除，血消除半衰期(t1/2?)为5～7小时。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16%～36%。拉米夫定可通过血-脑脊液屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除量的70%左右，仅5%～10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。 ? 注意事项1. 治疗期间应对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。 2. 少数患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用本品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶化，应考虑重新使用本品治疗。 3. 患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对于肌酐清除率<30ml/分钟的患者，不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程。 4. 本品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。 5. 目前尚无资料显示孕妇服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。 6. 孕妇及哺乳期妇女用药： 妊娠3个月内的患者不宜使用本品。妊娠3个月以上的患者使用本品需权衡利弊。哺乳妇女服用本品时暂停哺乳。 儿童用药： 目前尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料。 老年患者用药： 对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30ml/分钟时，才有影响。 药物相互作用： 1. 拉米夫定与具有相同排泄机制的药物（如甲氧苄啶、磺胺甲?唑）同时使用时，拉米夫定血浓度可增加40%，无临床意义，但有肾脏功能损害的患者应注意。 2. 与齐多夫定合用可增加后者的血药峰浓度（Cmax），但不影响两者的消除和药时曲线下面积。 药物过量： 目前尚未见药物过量的特殊体征和症状。若发生药物过量，应对患者进行监护，给予常规支持疗法，拉米夫定可经血液透析排除。 拉米夫定的不良反应常见的有上呼吸道感染样症状，如头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻等。 拉米夫定的效果怎么样拉米夫定是常用的抗病毒药物，对于乙肝的治疗效果有以下几点： 1、拉米夫定开始后2周内血清中的病毒水平会迅速降低，抑制率超过基础值的90%，此时乙肝病毒DNA基本都可转阴，在治疗期间保持稳定，但是停药后又逐渐增高。拉米夫定治疗一年后已经转阴的乙肝病毒DNA会又转为阳性，此时病情开始反弹，这是因为拉米夫定造成病毒变异，变异后的病毒对抗病毒药物更具有耐药性，病情加剧严重。 2、拉米夫定在治疗乙肝时具有一定的局限性，治疗效果明显的仅限于活动性病变的患者，而且只能缓解病情，但不能有效清除病毒。 3、拉米夫定要用多长时间是一个问题，有专家说使用一年，但是一年后停药病情反弹，甚至恶化，但是继续服用也达不到治愈的目的。 拉米夫定片价格目前，市场上比较流行的拉米夫定片就是葛兰素史克制药有限公司制造的片剂，这样的拉米夫定片价格通常为218元，适用于伴有谷丙转氨酶[ALT]升高和病毒活动复制的肝功能代偿的成年慢性乙肝病人的治疗。 同一个厂家生产的拉米夫定片价格在不同的地区，不同的医院也会存在细小差异，但差别不大。乙肝患者使用本药进行抗病毒治疗，疗程最少应该在半年以上，中途不可停药，哪怕病毒数量很低，肝功能稳定也不能停药，可酌情降低药量。 1、贺普丁(拉米夫定片) 西安国泰药业股份有限公司 14片*1板/盒 100元/盒 2、双汰芝(齐多拉米双夫定片) 北京市华鑫医药有限公司 150mg+300mg*60片/瓶 700元/瓶 3、贺普丁(拉米夫定片) 湖北省百安堂医药有限公司 100mg 14片*1板/盒 120元/盒 拉米夫定可以长期服用吗有的人听说拉米夫定只能用5年。事实上，拉上夫定只能用5年的说法是不确切的，只要有效就可以继续使用。因为此药基本没有什么毒副作用。长期应用应该不会有什么问题。只是此药应用的时期还不够长，10年、20年，甚至终生应用的经验还没有。 另外，拉米夫定长期应用确实会因病毒产生变异而耐药，主要表现为原来阴性的乙型肝炎病毒DNA又转阳了，原来正常的转移酶又升高了。国内外的资料均证明，耐拉米夫定的乙型肝炎病毒对阿德福韦还是敏感的，耐拉米夫定的乙型肝炎患者应用阿德福韦还是有效的。 拉米夫定停药后会不会复发拉米夫定停药后是否会复发，这要根据治疗后体内病毒的情况而定。 1、未完全清除乙肝病毒，停药后易复发。为了防止停药后复发，大家认为延长疗程或可减少复发，因此疗程应为1~2年或更长。如复发，再以拉米夫定治疗，往往仍有效。目前公认，停药应在e抗原/e抗体血清转阴后继续用药3~6个月，经复查仍为血清转阴，才可停药，总疗程不少于1年。 2、若乙肝病毒变异，产生耐药性。变异的表现为乙肝病毒DNA由阴性又转为阳性，血清ALT又升高，这种变异发生的时间早者用药半年，迟者几年以后。有报道用药1年中耐药性的发生率为10%~25%，随着用药时间的延长，耐药者也增多。若服用拉米夫定6个月以上，ALT升高，乙肝病毒DNA阳性或滴度增加，应考虑乙肝病毒有变异的可能。但如果ALT高于正常值的5倍以上，且有肝功能恶化，应停用拉米夫定，同时还应寻找能使肝病加剧的其他原因，如酗酒、吸毒、服用其他药物等，还有当心有否其他肝炎病毒感染，或并发肝细胞癌等。如确系乙肝病毒变异所致，可换用其他抗病毒药（如泛昔洛韦），并加强护肝治疗。 谨慎使用拉米夫定治疗乙肝在选择使用拉米夫定治疗乙肝时一定要慎重，下面简要说明一下该药主要存在的一些问题和合理使用方法： 1.先喜后忧的现实。拉米夫定治疗开始后2周内血清中的乙肝病毒水平迅速降低，抑制率超过基础值的90%，基础病毒水平较低的病人，90%以上可以出现血清乙肝病毒DNA检测转阴；病毒基础水平较高者，服药后1个月内病毒水平迅速降低，然后低水平持续，治疗期间保持稳定，但停药后又逐渐升高。 2.较窄的适应证，有限的治疗效果。仅限于治疗有活动性病变的病人，对于慢性乙肝病毒携带者无效，在有活动性病变的病人中，只有适应者能获得缓解，仅能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒。 3.遥遥无期的疗程。拉米夫定到底要用多长时间，这的确是一个棘手的问题。早期使用拉米夫定时，曾定为1年，后来看1年时间根本不够，使用1年后停药，几乎都会出现肝功能和病毒指标“反弹”。对于乙肝患者来说，乙肝病毒DNA转阴相对容易，但是e抗原转阴比较困难，出现e抗原/e抗体血清转换更是困难，期待这样理想的疗效，不是短时间的问题，长年累月也未必能达到，达不到这一目的，就需要长期无休止的用药。 4.停药后的“反弹”，可能使病情明显加重，甚至恶化。不少患者在用药过程中，突然停药，过了2～3个月，肝功能开始波动，有的转氨酶升高，有的胆红素升高，病毒复制指标再次阳转，部分病人可能出现肝功能恶化，病情迅速向失代偿状态进展。所以在使用拉米夫定治疗无论有效与否都不能突然停药，而应该逐渐减量，缓慢停药。 5.拉米夫定如何使用？12岁以上慢性乙肝患者，转氨酶升高，乙肝病毒DNA阳性，“大三阳”患者，疗程至少1年，治疗要求达到乙肝病毒DNA转阴，“大三阳”转为“小三阳”，肝功能持续正常后，才能考虑停药。 拉米夫定在1990年代初被欧美一些国家用来治疗艾滋病，多作为艾滋病联合治疗方案中的一种用药(即不被单独用药)。1990年代中期，医学专家发现其对乙肝病毒DNA有抑制作用。 1998年美国食品与药品管理局(FDA)在全球最先批准其用于乙肝病人的治疗，药品商品名为：爱普维尔-乙肝。 拉米夫定的主要药理作用是通过抑制聚合酶，起到抑制乙型肝炎病毒复制的作用。因此，国内外很多专家认为，从这个角度看，它是有疗效的。新加坡中央医院肠胃肝脏科医生周蕴菁在2000年的国际肝炎病研讨大会作报告说，乙肝患者在服用这种新药物1个月后，体内大部分的病毒就会被压制住。 但国内外很多专家仍对它的疗效稳定和副作用表示出一种谨慎态度。 例如新西兰官方允许使用的拉米夫定说明书上注明：“能否治愈传染性乙肝或只是控制病情减少与肝脏有关联的一些健康问题仍不得而知”。而美国食品与药品管理局批准的该药说明书则写明：拉米夫定不能完全治愈乙肝，它的远期疗效也未知。 在中国内地，国家食品药品监督管理局一位相关负责人去年在接受《杭州日报》记者采访时说，该局针对其疗效的不确定性，他们在审批结论中专门提到，“现有临床研究病例继续服用本品，以期对长期使用本品的疗效及安全性进行观察，特别注意获取肝活检数据，以观察本品对中国人肝脏组织变化的影响。” 临床试验结果表明，拉米夫定不能清除乙肝病毒，因此上海长征医院感染科王俊学、缪晓辉等在《正确认识慢性乙肝抗病毒治疗现状》一文中说，拉米夫定和其他抗病毒药物疗效一样“非常有限”。 也有专家认为，长期服用拉米夫定，乙肝病毒会发生变异，导致拉米夫定的效果下降甚至不起作用。美国的拉米夫定说明书上说，超过1年的治疗其安全和有效性还未建立，最适宜的治疗持续时间还不知道。 在出现官司的杭州和成都，医生们分成了“拥拉派”和“反拉派”，拥拉派认为拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的药物。反拉派质疑拉米夫定的疗效，甚至产生抵触情绪，他们说?“贺甘定治疗就像吸毒一样，贺甘定用药后出现变异株和病毒反复会给患者造成更大的精神和经济的负担”。 一些专家认为，稳妥一点的做法是：贺甘定的治疗范围应该缩小到治疗急性的乙肝症状，以及在肝脏移植前的准备措施等。 是药三分毒。不论哪种药，肯定存在一定程度的风险，拉米夫定也不例外。 在2010年5月23日上海医学会组织的一次专家座谈会上，有专家认为，“拉米夫定还具有用药安全、不良反应少的特点”，“长期服用拉米夫定可以很好耐受，安全性良好”。 会上的这些观点，在社会上遭到质疑。 质疑的专家们担心的是由于拉米夫定不能彻底杀灭肝炎病毒，长期服用拉米夫定，不但原有病毒继续存在，还会使乙肝病毒发生基因变异，产生新的病毒，导致贺甘定的治疗效果减低，甚至加重肝脏损害。每天口服一片，能很快把病毒数量降下来。但其不足之处是：有可能使病毒变异而减低药效，也可能在治疗过程中发生病毒数量及转氨酶的反弹。同时，在停药之后，病毒可能卷土重来。 关于病毒变异发生率，专家们提供的数据比较接近。国内《2003年拉米夫定临床应用专家共识》上的数据为，服用1年者为16%-32%，并随治疗时间延长逐年增高。而美国几年前公布的拉米夫定使用说明书佐证了这一点：“它是一个病毒抑制剂，不能治愈乙肝，它的抑制应答(药物在人体内起作用)率不高，应答率平均16%；治疗过程中会出现很高比例的病毒变异，1年为16%，2年为42%；病毒变异时，一些病人肝炎病情加重，甚至死亡；停药后会出现病情加重；不良反应也不轻，甚至有致命的病例。”另外一个风险是：停药后出现反跳，由于病毒不能被拉米夫定清除，患者停药后，病毒又开始活跃并不断复制，病情又恢复到服药前的状况，甚至比服药前更严重。 医生们分成了“拥拉派”和“反拉派”，拥拉派认为拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的药物。反拉派质疑拉米夫定的疗效，甚至产生抵触情绪，他们说?“拉米夫定治疗就像吸毒一样?拉米夫定用药后出现变异株和病毒反复会给患者造成更大的精神和经济的负担”。 一些专家认为，稳妥一点的做法是：拉米夫定的治疗范围应该缩小到治疗急性的乙肝症状，以及在肝脏移植前的准备措施等。 拉米夫定停药标准拉米夫定长期治疗后，可使HBV多聚酶基因发生多位点变异，出现耐药性，突然停药后，病毒的变异株和剩余的野生株可能重新活跃，加速复制，所以部分患者会出现停药后的“反跳” 现象，HBV-DNA、HBeAg重新转阳，转氨酶升高，个别患者甚至会出现黄疸和肝功能失代偿，病情加重，因而服用拉米夫定者不宜突然停药。 拉米夫定治疗乙肝肝炎的效果1、拉米夫定治疗效果明显的仅限于活动性病变的患者，而且只能缓解病情，但不能有效清除病毒。 2、拉米夫定使用后2星期内血清中的病毒水平会迅速降低，此时加以持续服用拉米规定，乙肝病毒DNA基本都可转阴，在治疗期间病毒数量保持稳定，但是停药后又逐渐增高。 3、拉米夫定治疗一年后已经转阴的乙肝病毒DNA会又转为阳性，此时病情开始反弹，这是因为拉米夫定造成病毒变异，变异后的病毒对抗病毒药物更具有耐药性，病情加剧严重。 拉米夫定停药停服拉米夫定确实很有讲究，也确实不能随意停用。专家们对停用拉米夫定是这样认识的： 1、慢性乙肝患者服用拉米夫定1年后，HBeAg转为抗-HBe?HBV-DNA转阴，肝功能正常，症状已消失，还要坚持服用半年，如无变化才考虑停药。 2、慢性乙肝病人在治疗前HBeAg为阴性，但是，HBV-DNA为阳性，拉米夫定必须服用2年，HBV DNA转阴后可考虑停药。 3、慢性乙肝病人在服用拉米夫定治疗过程中，如果转氨酶（ALT）明显升高，达到500单位以上，甚至发现黄疸，此时不可轻易停药，应当联合其它抗病毒药（请咨询在线医生），同时联用大剂量胸腺肽 和保肝药、对症治疗，直到病情稳定半年后才考虑停药。 4、服用拉米夫定治疗6个月，转氨酶（ALT）升高<500单位，HBV DNA水平较治疗前高，并持续不降，可考虑停药，或改用其他抗乙肝病毒药（如博尔泰力）治疗。 5、治疗过程中如果发现乙肝病毒YMDD变异，转氨酶（ALT）轻度升高，此时一边观察，一边继续服药，不必急于停药，病人仍可受益。 乙肝孕妇拉米夫定抗病毒临床疗效及安全性南京市第二医院妇产科 主任医师 余敏敏 抗病毒药物拉米夫定（LAM）抑制乙型肝炎病毒（HBV）的疗效已被临床公认，并得到广泛应用。妊娠期使用LAM可能达到抑制病毒复制，缓解肝脏病变和阻断HBV母婴传播的双重目的。但LAM对母亲和胎儿的安全性问题尚存争议，所以国内对慢性乙型肝炎孕妇是否选择继续拉米夫定治疗仍持慎重态度。本院2007年起对数百例慢性乙肝携带或肝炎孕妇使用LAM抗病毒治疗，取得了很好的临床疗效。一、孕妇拉米夫定抗病毒治疗的意义 1． LAM抗病毒治疗对HB孕妇的疗效妊娠可使原有肝病加重,甚至诱发重型肝炎。抗病毒治疗是治疗HB的重要措施之一。肝功能中重度受损的育龄妇女如不经治疗，妊娠后有较大风险，很可能在妊娠期间肝病加重，威胁母婴生命。LAM具有强大而快速的抑制HBV的作用，对于大多数患者可达到完全应答的疗效(肝功能恢复正常、HBV DNA检测不出，HBeAg/抗一HBe血清转换)，本院病例大多于治疗1-3月后出现良好的病毒学和生化学应答，所以LAM抗病毒治疗对HB孕妇提高疗效、改善预后具有积极意义。 2．妊娠期应用LAM,可减少宫内感染,提高阻断成功率 众多研究表明，HBV阳性母亲所生的婴儿经过联合免疫后母婴传播阻断失败原因可能与母亲高病毒血症和胎儿宫内感染相关。有研究发现HBeAg和HBV DNA双阳性的妊娠妇女宫内感染率增加，尤其HBVDNA水平反映母婴传播的强弱。拉米夫定可快速降低血中HBV DNA水平。目前，已有多项研究表明，在妊娠晚期使用拉米夫定能有效地预防胎儿子宫内HBV感染，减少乙肝疫苗接种的失败率。本院病例均未发生宫内感染并获免疫成功与LAM快速抑制HBVDNA密切相关。 二、拉米夫定对胎儿的安全性LAM是核苷类似物，抗逆转录酶，属妊娠期用药的C类药品。临床药代动力学研究发现LAM可通过单纯扩散通过胎盘。但国内外治疗HIV和HBV孕妇的研究均表明，妊娠期服用LAM对孕母及其后代是安全的，未发现与其肯定相关的严重不良反应和对生殖过程、胚胎毒性及新生儿发育的影响。国内多项研究分别对多例HBeAg和HBV DNA双阳性的妊娠妇女于孕28周开始服用LAM至妊娠终止，结果发现LAM对新生儿出生时发育指标及Apgar评分无显著差异，故认为孕晚期使用LAM安全性良好。由于妊娠早期的安全性数据尚不充分，故对妊娠早中期使用LAM仍需慎重，对于在治疗过程中偶然妊娠的妇女，应告知患者LAM治疗的可能风险，记录妊娠妇女及其所生婴儿的不良事件，并对LAM可能对胎儿迟发的或潜在的影响作进一步深入的观察。 国产拉米夫定突围乙肝药格局《中国新闻》2011-1-28 B8版 2010年12月30日，国家知识产权局复审委员会重棰终结跨国药企10年垄断，经过近两年的专利无效抗争，安徽贝克生物制药有限公司于2010年12月30日获得国家知识产权局专利复审委员会一纸裁定书，终于推到了进口拉米夫定垄断中国抗乙肝病毒药品市场十年的壁垒，“贺普丁”这个在中国市场创造了销售奇迹的进口乙肝治疗药物，终于从一枝独秀的神坛上褪去华服而与众生平等。 进口LAM靠专利壁垒创造获利奇迹“贺普丁”药品名为拉米夫定，我国于1999年批准该药物作为乙肝治疗药在中国内地销售，2000年被列入《国家基本用药目录》，作为第一款核苷类抗乙肝病毒药物，疗程漫长，至少要服用一年以上时间不得随意停药，每天吃一片，以其市场零售价一片16元左右计，一年花费将在5800元左右，因此让许多低收入的乙肝患者望而却步，而“贺普丁”在中国上市后，中国巨大的市场则为跨国药企GSK带来了令其始料未及的惊人利益，有统计显示，2003年“贺普丁”单品销售收入近9亿元人民币，2004年达到近10亿元，在中国药品市场单品销售排行榜上仅次于复方丹参滴丸位列第二。一个在全球市场销售额不足10亿美元的药品，在中国市场居然创造了超过1亿美元的销售收入。 而这一切不得不归功于“贺普丁”那一史无前例的专利权(专利号99126580.7)。原本，早在2006年6月18日，“贺普丁”的专利保护即将到期。那时，国内诸多制药厂商已在酝酿拉米夫定的研发热潮，以期让广大乙肝患者早日用上优质优价的国产拉米夫定。但令国人空欢喜一场的是2006年10月10日终止的仅是“贺普丁”专利的行政保护权，它在中国还有一项制剂的制备方法专利以及拉米夫定活性成分与药用载体相合成的方法专利，即1，3氧硫环戊烷核苷类似物药物组合的制备方法专利。 权利要求1、一种制备包括(-)-顺-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮或其药用盐，酯或所述酯的盐活性成分及其药用载体的药物组合物的方法，它包括混合该活性成分和该载体。 上面划横线的的化学名称就是拉米夫定的化学名称,换而言之, 99126580.7的专利保护了进口拉米夫定制剂(或药物组合物)的制备方法,该制备方法保护的技术特征是“混合拉米夫定原料和药用辅料”,这意味着,只要将拉米夫定原料和药用辅料混合后制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等制剂,都会侵犯“贺普丁”的专利。 正是由于此项专利壁垒，国内企业的拉米夫定仿制药被冰封多年无法获许生产上市，由此“贺普丁”得以垄断中国市场长达十年之久。在欧美，拉米夫定早已有仿制药上市，其零售价格只有另一款抗乙肝病毒药物阿德福韦酯的五分之一，而在中国，由于一直未能实现国产化，其零售价格是国产阿德福韦酯的两倍之高，且长期居高不下。显而易见，在业内、在乙肝患者心中那隐存挥之不去的痛实为“专利壁垒之痛”而引发的“高药价之痛”!。 挑战跨国药企成功捍卫大众权益其实“贺普丁”独步天下之时早就有社会公众对其昂贵的药价与专利不断提出质疑。无效宣告请求人为了广大乙肝患者的切身利益，经过几年的多方调研与取证后发现“贺普丁”的专利不符合中国专利法第22条第3款要求。于是在2009年3月委托北京华科联合专利事务所将专利号：99126580.7的无效宣告请求递交国家知识产权局复审委员会。同时提交了相关证据：早在1989年6月26日国外就有文献资料公开了拉米夫定消旋化合物结构，按本领域技术人员可以预见得到的常识，该消旋化合物中的顺式结构即为拉米夫定，以其与可药用辅料混合来制备制剂是不具备创造性的，因为药物制剂都是原料药和药用辅料混合制成的,比如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。 我国专利法第22条第3款规定，创造性是指和现有技术相比，专利技术需要具备突出的实质性特点后显著的进步。评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。经形式审查合格，专利复审委员会于是2010年5月28日受理了专利无效请求并将请求人所寻找到的证据副本转给了专利权人，同时成立合议组对本案进行审查。2010年9月15号专利复审委员会对本案举行口头审理。专利复审委员会合议组对无效宣告请求的理由、事实和证据进行了充分调查并听取了双方当事人充分陈述的意见，最终合议组认为：“1、该专利权人的权利要求1相对于证据1和公知常识的结合不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2、专利权人的权利要求2-4相对于证据1和公知常识的结合也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。 最终裁定：99126580.7号发明专利权全部无效至此，耗时两年的时间，历经两次审理的“贺普丁”专利诉讼案尘埃落定，迎来这迟到的裁定时，痛定思痛，1990年，拉米夫定在美国获得的基本专利授权之时，当时的中国专利法对化合物并不实行专利保护，市场经济秩序初建的中国，那时只对制药方法授予专利，时至如今，进口拉米夫定虽然在中国没有化合物专利，并且它在外国的化合物专利也早已过期，但它在中国却因没有创新性的制备方法专利，才使得中国的乙肝患者别无选择只有购买进口拉米夫定(贺普丁)，而不能象治疗其它病种那样能够购买到与进口药具有等效性的国产化仿制药品。 似乎这一纸裁定无法对逝去的11年里中国乙肝患者所背负的沉重用药负担有所改变，也不能改写因 “贺普丁”这一产品成为拉米夫定国产化不可逾越的壁垒，尽管这时距GSK这项专利保护期仅剩不到半年时间…… 然而，我们仍然为国家知识产权专利复审委员会这一裁定而喝彩;我们仍然为捍卫大众权益而不惧与跨国药企较量这种举措叫好! 国产LAM突破冰封迎来春天据悉，国内药企已获得拉米夫定片的生产批件，并开始逐步上市销售，零售价大大低于进口拉米夫定(贺普丁)，既为广大乙肝患者提供更加经济实惠的治疗选择，也为拉米夫定国产化掀开崭新的篇章。让中国的乙肝患者伤痛少了一点，希望多了一些。2010年，安徽贝克生物制药有限公司顺利获得治疗乙肝和艾滋病三个规格拉米夫定片的生产批件。同时，贝克生产的恩替卡韦分散片、齐多夫定片、奈韦拉平、双夫定片等系列抗乙肝和艾滋病药物制剂会陆续通过SDFA注册并获得生产批件。 贝克公司国产拉米夫定片获得审批后，贝克人便立即表现出了公民责任感，第一时间联系了四川、河南等地卫生部门，积极捐献药物。 2010年12月23日和2011年1月27日，在安徽贝克董事长王志邦先生的带领下，公司向四川省疾控中心和上海市公共卫生临床中心共捐献了价值400多万元的治疗艾滋病药物拉米夫定片，为了进一步帮助艾滋病患者得到有效治疗，近日，安徽贝克生物制药有限公司向上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心捐赠了价值100多万元的抗病毒药物拉米夫定片，所赠药品将全部免费提供给艾滋病患者，以帮助其进行抗病毒治疗。 受到了四川省疾控中心和上海市公共卫生临床中心等部门的高度评价。 乙肝、艾滋病并不可怕，国产拉米夫定片能大大减轻中国乙肝患者经济负担，来献给建党九十周年，在中国共产党党和政府的坚强领导和关爱下，在社会各组织团体的共同努力下，全社会积极行动起来，关爱他人，善待自己，我们的社会就会更加和谐、更加安定，人们生活得更加幸福、健康。 拉米夫定片说明书拉米夫定片 【药品名称】 通用名：拉米夫定片 英文名：Lamivudine Tablets 汉语拼音：Lamifuding Pian 本品主要成分为拉米夫定，其化学名为（2R-顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮。 分子式：C8H11N3O3S 分子量：229.26 【性状】 本品为橙黄色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。 【药理毒理】 拉米夫定是核苷类抗病毒药。对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒（HBV）有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。 【药代动力学】 拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1g约1小时左右达血药峰浓度（Cmax）1.1～1.5ug/ml，生物利用度为80%～85%。拉米夫定与食物同时服用可使达峰时间（Tmax）延迟0.25～2.5小时、血药峰浓度（Cmax）下降10～40%，但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容积(Vd)为1.3L/kg，平均系统清除率为0.3L/h/kg，拉米夫定主要（>70%）经有机阳离子转运系统经肾清除，血消除半衰期(t1/2b)为5～7小时。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<16%～36%。拉米夫定可通过血-脑脊液屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除量的70%左右，仅5%～10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。 【适应症】 适用于乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。 【用法用量】 口服，成人一次0.1g，一日1次。 【不良反应】 常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。 【禁忌症】 对本品过敏者禁用。 【注意事项】 1. 治疗期间应对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。 2. 少数患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用本品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶化，应考虑重新使用本品治疗。 3. 患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对于肌酐清除率<30ml/分钟的患者，不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程。 4. 本品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。 5. 目前尚无资料显示孕妇服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠3个月内的患者不宜使用本品。妊娠3个月以上的患者使用本品需权衡利弊。 哺乳妇女服用本品时暂停哺乳。 【儿童用药】 目前尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料。 【老年患者用药】 对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30ml/分钟时，才有影响。 【药物相互作用】 1. 拉米夫定与具有相同排泄机制的药物（如甲氧苄啶、磺胺甲?唑）同时使用时，拉米夫定血浓度可增加40%，无临床意义，但有肾脏功能损害的患者应注意。 2. 与齐多夫定合用可增加后者的血药峰浓度（Cmax），但不影响两者的消除和药时曲线下面积。 【药物过量】 目前尚未见药物过量的特殊体征和症状。若发生药物过量，应对患者进行监护，给予常规支持疗法，拉米夫定可经血液透析排除。 【规格】 0.1g 【贮藏】 遮光，密封，在阴凉干燥处保存。 |
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