自1963年以来Laurell与Eriksson发现α1-抗胰蛋白酶(α1-antitypsin，简称α1-AT)缺乏与肺气肿有密切关系，认为α1-AT缺乏是家族性肺气肿的主要原因。α1-AT的缺乏与婴幼儿肝硬化、肝癌的发病均有密切关系。

疾病体征

病因

发病机理

病理改变

临床表现

诊断检查

治疗与鉴别

并发症

预后及预防

疾病体征

高加索人群中，约1%～2%的肺气肿患者伴有α1-AT缺乏，80%～90%的PiZZ型个体有全小叶型肺气肿。其临床特点是：发病年龄早，呼吸道症状出现于30～40岁，早期症状为活动后呼吸困难，多有咳嗽和反复呼吸道感染，体检见病人有过度消瘦，呼吸音低；胸片示横膈低平，肺过度充气，外周血管减少，尤其是以肺小叶明显，肺功能提示严重肺气肿，肺总量受限，弥散量减低，血气分析检查提示：早期有轻至中度低氧血症，而无高碳酸血症；晚期患者低氧血症加重伴有高碳酸血症。心电图示右心室肥厚，可伴右束支传导阻滞。

病因

α1-AT的含量是由1组常染色体等位基因的不同类型所决定的，其基因座命名为Pi。在遗传过程中，由两个M型等位基因组成的纯合子PiMM为正常的表现型，PiMM是最常见的正常功能基因型。PiZZ是α1-AT严重缺失的等位基因，纯合子为ZZ，血清中α1-AT含量是正常人的15%～20%，这种人常发生阻塞性肺气肿及幼年型肝硬化，PiS等位基因的纯合子SS个体血清中α1-AT含量缺乏的占正常人的60%，这种人亦有患肺气肿的倾向；此外其他表现型如MZ、SZ等杂合子也有α1-AT缺乏，其中有人发生肺气肿和肝硬化。

发病机理

1.α1-AT的正常代谢α1-AT是由肝细胞分泌的糖蛋白，分子量为45000～56000万(52Kda)，α1-AT释放入血浆后构成α1-AT球蛋白的主要成分，正常人(PiMM型)血浆中α1-AT浓度为1.3mg/ml，不同Pi型个体浓度有所差异。α1-AT是人类血浆中最主要的一种蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitor，简称PI)，它能与多种丝氨酸蛋白酶结合形成复合体，包括弹性蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、凝血酶及细菌蛋白酶。其重要的作用在于抑制中性粒细胞的弹性蛋白酶，弹性蛋白酶可作用于肺泡壁的弹性蛋白及其组织的结构蛋白而造成组织损害。因而α1-AT的主要生理功能是保护下呼吸道及其他组织免受弹性蛋白酶的损伤。

2.遗传学α1-AT的含量是由1组常染色体等位基因的不同类型所决定的，其基因座命名为Pi。用区带电泳技术方法发现人群血清中有70余种泳动速度不同的α1-AT带，等位基因按电泳迁移速度的快慢用英文字母排列如下：B、E、F、G、I、L、M、N、P、O、R、S、V、W、X、Z，经国际会议命名PiM、PiS、Piz等α1-AT的变异型和亚型，组成1个蛋白酶抑制物遗传表型系统。在遗传过程中，由两个M型等位基因组成的纯合子PiMM为正常的表现型，PiMM是最常见的正常功能基因型。PiZZ是α1-AT严重缺失的等位基因，纯合子为ZZ，血清中α1-AT含量是正常人的15%～20%，这种人常发生阻塞性肺气肿及幼年型肝硬化，PiS等位基因的纯合子SS个体血清中α1-AT含量缺乏的占正常人的60%，这种人亦有患肺气肿的倾向；此外其他表现型如MZ、SZ等杂合子也有α1-AT缺乏，其中有人发生肺气肿和肝硬化。目前认为PiZZ型主要见于高加索人群，PiSZ、PiSS等型主要见于南欧人群，中国研究测定未发现PiZZ型，仅有少数杂合子表现型，故认为遗传性α1-AT缺乏所致肺气肿在中国人中不像欧洲人那样重要，杂合子表现型的临床意义有待进一步研究。

3.病理生理机制正常情况下体内蛋白酶与抗蛋白酶呈平衡状态。α1-AT缺乏症中弹性蛋白酶和抗蛋白酶平衡失调，蛋白酶的活性超过蛋白酶抑制过程时，弹性蛋白酶对肺泡结构造成持续损伤，肺组织销蚀，肺泡间隔破坏，气腔持久性扩大，临床上表现为肺气肿特征，由于肺泡壁的消失，小气道在呼气时失去支架而陷闭，引起肺功能的损害。这主要是损伤了肺泡结缔组织中的弹力纤维而致肺气肿。α1-AT缺乏症是由于肝细胞中合成的α1-AT不能分泌到血浆，而贮积形成包涵体，引起不分泌的原因与Z型蛋白酶聚集有关。其中某些人有发生肝硬化的风险。通过对肝细胞中包涵体分析发现碳水化合物的结构不正常，缺少末端N-乙酰唾液酸残基，而含有多个甘露糖的核心，是一个加工不完全的糖蛋白。

病理改变

肝脏病理特征是在小叶周围的肝细胞内有圆形或卵圆形的沉积物，该沉积物直径为1～40μm，这些球状物随年龄增长而增大，随婴儿的成熟更易看清，HE染色在肝细胞浆内呈嗜伊红染色，用淀粉酶处理后PAS染色分辨最清楚。

免疫荧光法和免疫细胞学示沉积包涵体为α1-AT，此包含物在纯合子也可看到。此类包涵物的密度和范围与有无肝病表现似无确切关系，但无该包涵体沉积则无肝病发生，说明该包涵体在该病发病机制中可能起一定作用。

电镜下可见肝细胞内扩张的粗面内质网内含特征的形态不一的沉积物，而高尔基体内则无此沉积物，沉积物的量个体差异很大，胆管细胞内也可见到。另外，肝细胞内还可见糖原、空泡、脂褐素及胆汁淤积。

Pizz表型的新生儿，如由于α1-AT缺乏而伴有胆汁郁积性黄疸，肝脏有如下三种病理表现：

一、肝细胞损伤

特点是肝细胞肿大，相对炎性细胞浸润轻，且多为单核细胞浸润，可伴或不伴有肝纤维化，可有淤胆，但门脉区无胆栓形成。

二、门脉性肝纤维化和胆道增生

有广泛的门脉区纤维化，甚至类似肝硬化的表现，有明显的胆小管增生，6个月前黄疸消退，但肝、脾进行性肿大、变硬，以后有2例出现了门脉高压，但该类患者肝外胆管无异常。

三、小胆管发育不良

肝结构正常，有轻微肝细胞损伤，门区仅轻微纤维化，但胆管数明显减少，胆汁淤积散布在肝小叶内，临床经过为进行性黄疸，伴有瘙痒和高胆固醇血症。

临床表现

在出生后第一周可有胆汁淤积性黄疸、大便不着色、尿色深。体检可发现肝肿大。生化指标有梗阻性黄疸的指征，2～4个月时黄疸往往消失，在2岁以后可现肝硬化。

在成年人，大多数α1-AT缺乏症患者以突出的门脉高压症为首发表现，患者常死于上消化道出血和/或肝昏迷，常发生肺气肿。男性肝硬化和肝癌的发病率高于女性。

由α1-AT缺乏导致肝硬化患者，肝脏肿瘤发病率很高，以起源于肝细胞者居多，部分起源于胆管。

诊断检查

诊断：临床表现结合病史可作出肺气肿的诊断，在高加索人群中凡是肺气肿患者均应除α1-AT缺乏症的可能性。可经血清蛋白电泳、醋酸纤维电泳、放射免疫扩散法和电泳免疫分析等免疫分析，还可测血清胰蛋白酶抑制活性。进一步作定型检查可帮助确诊α1-AT缺乏症。

实验室检查：血清蛋白电泳、醋酸纤维电泳、放射免疫扩散法和电泳免疫分析等免疫分析，还可测血清胰蛋白酶抑制活性。

其他辅助检查：肺残气量/肺总量比值增加，呼气受限，弥散量降低，肺顺应性增加。

治疗与鉴别

一：应与慢性阻塞性肺气肿和肺源性心脏病相鉴别

二：

抗胰蛋白每缺乏

1.人工合成的类固醇类药物达那唑(炔羟雄唑,danazol)治疗，能使肝细胞分泌的α1-AT增加，血浆中的α1-AT浓度增加，因此类药物为人工合成的类固醇类药物，无雄激素功能，能有效防止肺和肝的损伤。但可有肝转氨酶升高的副作用。

2.补充治疗法输入适量的α1-AT，使弹性蛋白酶与蛋白酶抑制剂之间达到平衡。一般输入正常人血浆或血浆制品可补充α1-AT。近年来应用DNA技术，在大肠杆菌和酵母中产生大分子α1-AT用于治疗α1-AT缺乏症。

3.人工合成抗蛋白酶制剂的应用人工合成的碱化剂如氨甲基酮肽，酰化剂如重氨肽类和单肽类均用于α1-AT缺乏者和慢性支气管炎合并肺气肿者，但他们的毒性及致癌作用尚不清楚，仍在研究中，一种新型肽类硼酸AAPb在动物试验中能有效地使整个肺脏不受弹性蛋白酶的损害，这些试验性治疗对因α1-AT缺乏致肺气肿的防治提供新途径。

并发症

并发高碳酸血症和呼吸衰竭

预后及预防

预后：吸烟对发病年龄及病程影响很大，不吸烟患者中98%的女性，65%的男性能活至55岁；而吸烟患者中仅30%女性，18%男性能活至同样年龄。

预防：目前尚无资料。