急进性肾小球肾炎(rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN) 是一组表现为血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退的临床综合征， 是肾小球肾炎中最严重的类型，肾活检病理通常表现为新月体肾炎。RPGN的发生率占肾穿刺患者的2%,人群发生率为7/百万，是肾脏科常见的急危重症。该病起病急骤，病情发展迅速，若未及时治疗，90%以上的患者于6个月内死亡或依赖透析生存。所以，需要根据肾脏病理早期明确诊断， 并针对不同的病因采取及时正确的治疗措施，以改善病人的预后。

西医学名：急进性肾小球肾炎

英文名称：rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN

所属科室：内科 - 肾内科

发病部位：肾脏

主要症状：少尿，贫血，无尿，高血压

传染性：无传染性

疾病分类(Couser分类法 新5型分类法 病因分类)

发病机制

肾脏病理(I型病理特点 II型病理特点 III型病理特点)

临床表现及辅助检查

诊断及鉴别诊断

疾病治疗(强化疗法 基础治疗 替代治疗)

疾病预后

疾病分类

Couser分类法

1.1 I型　根据免疫荧光线条状沉积伴循环抗GBM抗体(抗肾小球基底膜抗体)的形成分为两类：①伴肺部损害的肺出血-肾炎综合征(Goodpasture syndrome)；②不伴肺部损害的抗GBM抗体型肾小球肾炎(无肺出血)。

1.2 II型　免疫荧光颗粒沉积型肾小球肾炎(免疫复合物型) , 此型在我国常见。

1.3 III型　寡免疫复合物型肾小球肾炎。近年研究表明, III型中70%～80%患者血清中存在抗中性粒细胞胞浆抗体( antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA) , 故又称为ANCA相关性肾小球肾炎。

新5型分类法

I型为IgG、C3呈线条状沉积于肾小球毛细血管壁，抗GBM抗体阳性，ANCA阴性；Ⅱ型为IgG、C3呈颗粒状沉积于系膜及毛细血管壁, 抗GBM 抗体阴性, ANCA阳性；III型为肾小球内基本无免疫沉积物, 抗GBM抗体阴性, ANCA阳性；IV型为IgG、C3呈线条状沉积于肾小球毛细血管壁, 抗GBM抗体阳性, ANCA阳性；Ⅴ型为肾小球内基本无免疫沉积物, 抗GBM抗体阴性, ANCA阴性。

上述分类法都是以肾脏病理为基础对RPGN进行分类，其中Couser分类综合了病因和病理表现, 无论其为原发或继发, 病理上都表现为此3种形式, 而新5型分类不强调病因, 仅根据肾脏免疫病理学的结果, 再结合免疫学实验指标, 将Couser分类中的Ⅰ型进而分成Ⅰ型ANCA阴性和Ⅳ型ANCA阳性；原III型患者中，ANCA阳性者为III型，ANCA阴性者为Ⅴ型。这样更有利于治疗方案的确定及随访, 故其在临床上的应用也日益广泛。

病因分类

病因不明者称之为原发性急进性肾小球肾炎，一般将有肾外表现和明确原发病者称为继发性RPGN。继发于感染性疾病，如败血症、细菌性心内膜炎；继发于系统性疾病,如狼疮性肾炎、冷球蛋白血症、过敏性紫癜、弥漫性血管炎等。

发病机制

急进性肾小球肾炎患者肾活检病理通常表现为新月体肾炎。新月体的形成对肾小球的结构和功能都有重要的影响,是肾小球严重损伤的组织学标志。总的来说,肾小球内新月体的百分数与损伤的严重程度相关。另外,疾病的持续时间及其是否能逆转也与新月体中细胞成分及纤维成分所占的比例有关。

新月体形成的触发机制是肾小球基底膜的断裂,或形成孔隙。目前尚未找到促使基底膜断裂的确定因素,但通过抗体的直接作用、补体系统C5b-9 (膜攻击) 成分的激活、活化的巨噬细胞蛋白水解酶活性以及系膜细胞增生挤压等均可使基膜薄弱断裂。目前已证实Bowman 囊(肾小球囊)上相似的裂隙形成也参与了新月体的发生,其机制类似于基底膜。这样的基膜裂隙破坏了肾小球毛细血管的完整性,循环细胞、炎症介质及血浆蛋白通过毛细血管壁而进入Bowman囊。同样,Bowman 囊的裂隙使得细胞和介质自间质中进入Bowman 囊中。此后,在凝血因子,尤其是纤维蛋白原的参与下,在多种增生的细胞,包括巨噬细胞、肾小球壁层上皮细胞及间质成纤维细胞的作用下,逐渐形成新月体。

在常规定义中,至少两层细胞聚集,不同程度填充肾小囊腔,才能称之为新月体,多认为足突细胞并不参与新月体的形成。在人类新月体和动物新月体性肾炎模型中,细胞性新月体主要由单核细胞在肾小囊中聚集而形成,电镜下表现为多型细胞的混合体,包括巨噬细胞、上皮细胞、T 淋巴细胞,有时尚有中性粒细胞等。随着病程进展,上皮细胞、成纤维细胞增生,胶原纤维逐渐增多,新月体向纤维性发展。

新月体的产生并非是不可逆性肾小球损伤的预兆。在IgAN 中,在肉眼血尿发作期,很多肾小球都表现为细胞性新月体的形成,然而很少会形成疤痕。这种转归发生在新月体主要为细胞成分而无明显的成纤维细胞或胶原成分时。新月体的转归主要取决于Bowman 囊的完整性及其组成成分。当Bowman 囊产生裂隙,成纤维细胞和巨噬细胞作为囊内主要成分时,预示着间质胶原产生增加,新月体向纤维化方向发展。

肾脏病理

肾小囊壁层上皮增生, 单核、巨噬细胞浸润形成新月体或环状体为RPGN的特征性病理改变。受累肾小球达50%以上, 甚至可达100%。病变范围占肾小囊面积的50%以上, 严重者可充填整个肾小囊。发病初期在新月体细胞间仅有少许纤维素、红细胞及白细胞渗出者称为细胞性新月体。当纤维组织逐渐增多则构成细胞纤维性新月体, 后期纤维组织持续增多, 于数日至数周形成纤维性新月体。3种新月体可在同一肾标本中出现。新月体一方面和肾小球囊腔粘连, 造成囊腔闭塞, 另一方面压迫毛细血管丛, 同时内皮、系膜及基质轻度增生, 造成毛细血管袢萎缩、坏死、出血, 结构严重破坏, 整个肾小球纤维化、玻璃样变, 功能丧失。肾小管及肾间质病变常与肾小球病变的严重程度相关。肾小管上皮细胞早期表现为变性、间质水肿、炎性细胞浸润, 后期肾小管萎缩、间质纤维化。

不同类型的急进性肾小球肾炎患者(按Couser分类法)肾脏病理是有差异的。

I型病理特点

光学显微镜检查病变主要是GBM断裂、突出,但毛细血管内增生不明显。荧光显微镜检查可见肾小球毛细血管基膜IgG、C3、极少数为IgA连续线条状沉积。在肾小球严重受损时往往难以辨认，IgG和C3以线样不规则或颗粒状沉积，少数情况下沿肾小球基底膜亦可见IgG间或有C3线条状沉积。但IgG线条状沉积可逐步发展为颗粒型, 有时易与其它RPGN相混淆。电子显微镜检查因抗体直接与基底膜结合, 故可发现基底膜密度不均, 而未发现沉积物。毛细血管的塌陷、基底膜处裂缝或局灶断裂,以致单核细胞、间质纤维细胞由这些裂隙移行入肾小囊壁,但很少有电子致密物的沉积。

II型病理特点

光学显微镜检查多表现为毛细血管内增生性病变, 毛细血管袢细胞及系膜细胞增生明显。荧光显微镜检查可见系膜和毛细血管壁散在IgG和(或)IgM，常伴C3沉积。电子显微镜检查的主要特征为系膜区有散在的内皮下有不规则的电子致密物沉积。沉积物的位置、范围和程度, 有助于不同类型RPGN的鉴别。一般来说, 原发性疾病中沉积物相对较少。若沉积物主要位于上皮下, 并呈驼峰样外形, 应寻找感染原因。内皮下大量沉积物的存在(指纹样改变)多提示原发性混合性IgG或IgA型冷球蛋白血症或SLE。肾小球基底膜电子致密物样改变提示系膜毛细血管肾小球肾炎, 而上皮下电子致密物沉积少并不能完全排除抗GBM抗体介导型疾病。

III型病理特点

光学显微镜检查可见毛细血管袢节段性纤维素样缺血、坏死, 甚至节段性硬化, 系膜细胞增生不明显, 多表现为毛细血管外增生性病变。约10%～20%III型RPGN在肾间质可见肾小球外的血管炎, 如微小动脉、小动脉甚至弓状动脉分支均可受累。少数III型RPGN还可见肉芽肿形成。荧光显微镜检查,从理论上而言本型并无免疫球蛋白沉积, 但由于肾活组织检查(肾活检)为病变动态过程的一个阶段, 故不能排除本型患者在疾病早期可能有免疫球蛋白的沉积，而后被浸润的巨噬细胞和中性粒细胞所吞噬和消化, 转变为阴性或微量。电子显微镜检查系膜及毛细血管壁均未见电子致密物沉积, 但肾小球基底膜破坏明显。

临床表现及辅助检查

RPGN患者可见于任何年龄, 但有青年和中、老年两个发病高峰, 男∶女比例为2∶1。该病可呈急性起病, 前驱期可有链球菌感染症状, 但多数病例呈隐袭发病。发病时患者全身症状较重, 如疲乏、无力、精神萎靡, 体重下降, 可伴发热、腹痛, 病情进展急骤, 出现严重的少尿、无尿、高血压、贫血(这一症状有别于其它原因所致的急性肾衰竭),肾功能不全发展至尿毒症一般需数周至数月(而急性肾小管坏死常为数小时至数日)。

RPGN患者共有的实验室检查异常及其临床意义

RPGN患者的尿液实验室检查常见血尿、异形红细胞尿和红细胞管型, 常伴蛋白尿；尿蛋白量不等, 可像肾病综合征那样排出大量的蛋白尿, 但明显的肾病综合征表现不多见。尿蛋白常呈非选择性, 尿中可发现纤维蛋白降解产物。血清肌酐、尿素氮快速进行性升高, 而肾小球滤过率快速进行性下降。常伴代谢性酸中毒, 水、电解质平衡紊乱。大多数患者(78%～100%)出现贫血。上述异常说明患者肾脏损害严重。

I型急进性肾小球肾炎的实验室检查及其临床意义

I型RPGN的肾损害典型表现是急性肾炎综合征, 包括血尿、异形红细胞尿、红细胞管型, 也可像肾病综合征那样排出大量的蛋白尿, 但完全表现为肾病综合征的病例较为罕见。特异性表现是循环中存在抗肾小球基底膜抗体。目前国际通用的检测方法是应用可溶性人肾小球基底膜抗原的酶联免疫吸附法, 敏感度和特异度均较高(90%以上)。抗肾小球基底膜抗体最常见的类型是IgG型, 其中以IgG1 亚型最常见, 少部分可以是IgG4 亚型(女性相对多

见), 极少数是IgA型。肺出血-肾炎综合征抗原隐藏在Ⅳ型胶原α链的NC1部位的25 000～27 000碱基对中,抗肾小球基底膜抗体主要与此发生作用,少数直接作用于Ⅳ型胶原的其他部位或作用于细胞外基质抗原, 包括间质的III型胶原。这种抗原决定簇主要分布于肾小球基膜中, 但也分布在肾小管基底膜、肺泡毛细血管基底膜和其他组织基底膜中。此外,Ⅰ型RPGN患者的血清C3、CH50和C1q水平通常正常, 但随着肾衰竭和透析治疗的开始, C3可以中度下降, CH50和C1q偶可升高。

Ⅱ型急进性肾小球肾炎的实验室检查及其临床意义

Ⅱ型RPGN的特点是肾内免疫复合物的形成, 因此,病情活动期循环中常可测得抗核抗体阳性、循环免疫复合物、血清冷球蛋白阳性和血清补体水平下降。并可有抗DNA抗体、IgA纤维连接蛋白, 抗链球菌溶血素O升高等。随着治疗(如应用免疫抑制药、血浆置换、透析等)后病情的改善, 上述指标可逐渐恢复正常。一般情况下, 免疫指标与病情的活动性有一定的相关性, 但并不一定与病情的严重性相关。

III型急进性肾小球肾炎的实验室检查及其临床意义

大约80%～90%的III型RPGN患者循环ANCA阳性,用间接免疫荧光法检查,可把ANCA分为核周型和胞浆型,其特异性抗原分别对应为髓过氧化物酶(myeloperoxtidase MPO) 和蛋白酶3 ( proteinase 3, PR3 )。在罕见情况下,抗髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞浆抗体可表现为胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体, 而抗蛋白酶3-抗中性粒细胞胞浆抗体表现为核周型抗中性粒细胞胞浆抗体。大约2/3无系统性血管炎的III型RPGN患者存在抗髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞浆抗体或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体, 约30%存在蛋白酶3-抗中性粒细胞胞浆抗体或胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体。ANCA的滴度还与病情活动相关, 经积极治疗病情可改善, ANCA滴度可以下降甚至转阴；若ANCA滴度下降后又升高, 说明病情复发。另外,约1/3的抗GBM抗体型RPGN和1/4的特发性免疫复合物型CGN患者ANCA阳性, 因此, ANCA对III型RPGN并不完全特异。III型RPGN患者的尿液改变包括血尿、异形红细胞尿或红细胞管型、蛋白尿等。文献报道尿蛋白的范围从1g/24 h到高达16 g/24 h。通常在诊断时血清肌酐已升高或进行性升高, 急性期ESR和C-反应蛋白常升高, 类风湿因子阳性, 白细胞、血小板可升高, 但补体水平一般正常。

临床上怀疑RPGN, 均应尽早行肾活检以明确诊断。需要注意的是, 急诊检测血清中抗GBM抗体和ANCA往往可以在肾活检之前明确诊断, 从而及时给予积极治疗, 对改善病人预后大有好处。

诊断及鉴别诊断

对呈急性肾炎综合征表现(急性起病、尿少、水肿、高血压、蛋白尿、血尿)且以严重血尿、明显少尿及肾功能进行性衰竭为表现者应考虑本病，并及时进行肾活检。RPGN的诊断包括两大方面： ①组织病理学诊断；②病因诊断。新月体肾炎的病理诊断标准必须强调两点: ①新出现的新月体为闭塞肾小球囊腔50%以上的大新月体, 不包括小型或部分性新月体；②伴有大新月体的肾小球数必须超过或等于全部肾小球数的50%。RPGN是一组临床表现和病理改变相似,但病因各异的临床综合征,因此在诊断RPGN时应作出病因诊断。详细询问病史,积极寻找多系统疾病的肾外表现和体征,并进行有关检查(如抗核抗体、抗ds-DNA抗体、ANCA、ASO等)。只有确定了病因、免疫类型、疾病的发展阶段、活动性后,方可选择合理治疗,权衡治疗的利弊与风险,并作出预后评价。

RPGN应与以下疾病相鉴别：①急性肾小管坏死　常有明确的病因, 如中毒因素(药物、鱼胆中毒等)、休克、挤压伤、异型输血等, 病变主要在肾小管, 故见尿少、低比重尿及低渗透压尿, 尿中有特征性的大量肾小管上皮细胞, 一般无急性肾炎综合征表现。②尿路梗阻性肾衰竭　常见于肾盂或双侧输尿管结石, 或一侧无功能肾伴另侧结石梗阻, 膀胱或前列腺肿瘤压迫或血块梗阻等。患者常突发或急骤出现无尿, 有肾绞痛或明显腰痛史, 但无急性肾炎综合征表现, B 超、膀胱镜检查或逆行尿路造影可证实存在尿路梗阻。③急性过敏性间质性肾炎　可以急性肾衰竭起病, 但常伴发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增高等过敏表现, 尿中嗜酸性粒细胞增高。常可查出药物过敏的原因。④双侧肾皮质坏死　高龄孕妇的妊娠后期, 尤其合并胎盘早期剥离者, 或各种严重感染及脱水之后亦有发生。本病由于反射性小动脉(尤其肾皮质外层2 /3小动脉) 收缩所致, 病史及肾活检有助鉴别。上述疾病尿中均无变形红细胞,无肾性蛋白尿,血中无抗GBM 抗体,ANCA阴性。

疾病治疗

RPGN是一组病理发展快、预后差的疾病,近年来该病治疗上进展较大,疗效明显提高。治疗包括针对炎症性肾损伤和针对肾小球疾病引起的病理生理改变两方面,关键取决于本病的早期诊断,及时使用肾上腺皮质激素冲击治疗,合用免疫抑制剂和血浆置换等。

强化疗法

RPGN患者病情危重时必须采用强化治疗, 包括如下措施：

1.1强化血浆置换　该法是用膜血浆滤器或离心式血浆细胞分离器分离病人的血浆和血细胞, 然后用正常人的血浆或血浆成分(如白蛋白) 对其进行置换, 每日或隔日置换1次, 每次置换2～4 L。此法清除致病抗体及循环免疫复合物的疗效肯定, 已被临床广泛应用。

1.2双重滤过血浆置换　是在强化血浆置换基础上发展起来的治疗方法。即从第1个膜血浆滤器分离出的病人血浆不弃去, 让其再通过第2个膜血浆滤器, 此滤器膜孔小,能阻挡球蛋白等中、大分子蛋白通过, 最后将滤过的不含上述成分的血浆输回自体。这既能清除血中致病抗体及免疫复合物, 又避免了输入他人大量血浆的弊端, 节省开支。不过临床应用双重滤过血浆置换治疗RPGN的报道不多,疗效是否与强化血浆置换相同, 尚有待验证。

1.3免疫吸附治疗　该法为不弃去用膜血浆滤器分离出的病人血浆, 而让血浆通过免疫层析吸附柱(如能特异吸附抗GBM抗体的吸附柱, 或能广泛吸附IgG及免疫复合物的蛋白A吸附柱) 清除其中的致病成分, 再自体回输。此法清除致病抗体和(或) 循环免疫复合物的疗效肯定, 但是价格较昂贵。

1.4甲泼尼龙冲击治疗　将甲泼尼龙0.5～1.0g静脉滴注, 每日或隔日1次, 3次为1个疗程, 据病情需要应用1～3个疗程(两疗程间需间隔3～7日) 。大剂量甲泼尼龙具有强大的免疫抑制、抗炎症及抗纤维化作用, 从而发挥治疗效应。此治疗对于Ⅰ型RPGN疗效不肯定, 主要应用于Ⅱ型及III型RPGN的治疗。应用这一疗法时, 也需配合常规剂量激素及细胞毒药物治疗。

1.5大剂量丙种球蛋白静脉滴注　当RPGN病人合并感染等因素不能进行上述各种强化治疗时, 则可应用此治疗,具体方案是: 丙种球蛋白400mg/ ( kg·d) 静脉滴注, 5次为1个疗程, 必要时可应用数个疗程。

基础治疗

应用各种强化治疗时, 一般都要同时服用常规剂量的激素及细胞毒药物作为基础治疗, 抑制免疫及炎症反应。特别是应用上述1～3项强化治疗大量清除血中致病抗体后, 若不用此基础治疗, 抗体将会迅速“反跳”, 影响疗效。

2.1肾上腺皮质激素　常用泼尼松或泼尼松龙口服, 用药应遵循如下原则: 起始量要足[1 mg/( kg·d)],不过最大剂量常不超过60 mg/d；减、撤药要慢(足量服用12周后开始减药, 每2～3周减去原用量的10% )；维持用药要久(以10 mg/d做维持量, 服半年至1年或更久)。

2.2细胞毒药物　常用环磷酰胺, 每日口服100mg或隔日静脉注射200 mg, 累积量达6～8 g停药。而后可以再用硫唑嘌呤100 mg/d继续治疗6～12个月巩固疗效。当然必须注意骨髓抑制及肝脏损伤等不良反应。

2.3其他免疫抑制药　近年问世的麦考酚吗酸酯抑制免疫疗效肯定, 而不良反应较细胞毒药物轻, 已被广泛应用于肾病治疗, 包括Ⅱ及III型RPGN。起始剂量1～2 g/d(常为1.5g/d) , 以后每半年减0.5g/d, 最后以0.5g/d剂量维持半年至1年。

替代治疗

如果患者肾功能急剧恶化达到透析指征时, 应尽早进行透析治疗(包括血液透析或腹膜透析) , 以维持生命、赢得治疗时间。如果治疗过晚, 疾病已进入不可逆性终末期肾衰竭, 则应予病人长期维持透析治疗或肾移植。肾移植应在病情静止半年至1年、血中致病抗体(抗GBM抗体、ANCA等) 阴转后才进行, 以免术后移植肾再发RPGN。

疾病预后

过去的观点认为, RPGN是一类预后极差的肾脏疾病。然而, 近年来随着对RPGN认识水平的不断提高, 特别是甲泼尼龙和环磷酰胺冲击治疗的广泛应用、血浆置换和特异性免疫吸附疗法的开展, RPGN 的预后已有明显改善。患者如能及时行肾活检明确诊断和早期强化治疗, 预后可得到显著改善, 其中影响患者预后的主要因素: ①免疫病理类型, 与前驱感染有关的Ⅱ型和小血管炎引起的III型预后较好, Ⅰ型较差；②强化治疗是否及时, 临床无少尿、血清肌酐低于530μmol/L, 病理尚未显示广泛不可逆病变(纤维新月体、肾小球硬化或间质纤维化)时, 即开始治疗者预后较好, 否则预后差；③老年患者预后相对较差。