K-ras 基因

K-ras基因突变与癌症

k-ras蛋白

K-ras基因（K-ras,p21）临床意义

k-ras 突变检测与个性化用药

K-ras 基因

k-ras是一种原癌基因，长约35kb，位于12号染色体，是RAS基因家族成员之一，编码K-ras蛋白。与肿瘤的生成，增值，迁移，扩散以及血管生成均有关系。K-ras基因（K-ras,p21）家族与人类肿瘤相关的基因有三种——H-ras、K-ras和N-ras，分别定位在11、12和1号染色体上。K-ras基因因编码21kD的ras蛋白又名p21基因。在ras基因中，K-Ras对人类癌症影响最大，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径;发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。她参与细胞内的信号传递，当K-ras基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。

K-ras基因突变与癌症

研究表明约30%的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关，ras突变后的产物可以一直处于活化状态。在白血病，肺癌，直肠癌和胰腺癌中，k-ras突变均很常见，其中直肠癌中30%-35%患者有突变。其与肿瘤细胞的生存，增值，迁移，扩散，血管生成均有关系。k-ras基因分为突变型和野生型，常见突变位点为K-RAS基因2号外显子的12号密码子和13号密码子上，3号外显子的61号密码子，其中有7个突变热点：G12C、G12R、G12S、G12V、G12D、G12A、G13V/D.这7种突变占到了90%以上。

k-ras蛋白

k-ras 蛋白具有GTPase活性，结合GTP时为活化态，结合GDP时为失活态。主要定位于细胞膜上 ，PKC使K-Ras磷酸化后，这种磷酸化过程导致K-Ras与细胞膜的结合减弱而改变位置，并移至内质网、高尔基体和粒线体等位置。K-RAS具有分子开关作用，在很多信号通路中具有重要作用。

K-ras基因（K-ras,p21）临床意义

检测K-ras基因突变是深入了解癌基因的情况、了解各种癌症的发展预后、放化疗疗效的重要指标。

1.K-ras基因突变发生在肿瘤恶变的早期，并且原发灶和转移灶的K-ras基因高度保持一致。一般认为，K-ras基因状态不会因治疗而发生变化。

2.K-ras基因突变见于20%的非小细胞肺癌(NSCLC)，其中肺腺癌占30%～50%。

大肠癌患者K-ras突变率为30%～35%。

k-ras 突变检测与个性化用药

EGFR的靶向药物有：吉非替尼Gefitinib （易瑞沙，Iressa），厄罗替尼erlotinib（特罗凯，Tarceva），西妥昔单抗Cetuximab（爱必妥，ERBITUX）、帕尼单抗panitumumab （Vectibix）。但是EGFR靶向药物对于K-ras突变型患者疗效很差，因为没有EGFR的信号，k-ras也处于活化状态向下游传递信号，故在个性要用药中要先检测k-ras基因状态再选择用药。若K-RAS为突变型则不建议使用EGFR靶向药物。

《美国国立癌症综合网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南》(2008年第3版)明确指出：一是所有转移性结直肠癌患者都应检测K-Ras基因状态；二是只有K-Ras野生型患者才建议接受EGFR抑制剂如西妥昔单抗（Cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab）的治疗。09年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出：当K-Ras基因如果发生了突变，则不建议病人使用特罗凯（Tarceva/厄洛替尼/Erlotinib）进行分子靶向治疗。

除k-ras基因突变与EGFR靶向药物疗效相关外，还有很多其他突变导致疗效差，例如BRAF。