河北省立第三中学的原址是瀛州书院。清光绪二十七年（1901年）改为河间府官立中学堂，当年十月十五日开学，有学生70余人，教职工5名，清宣统元年（1909年）二有，有学生六个班。民国元年（1912年），学校改称河间府官立中学校，并将府文庙及府学划归该校，改为校舍。民国3年（1914）年改称河间省立中学校。民国20年（1931年）五月改为河北省立河间初级中学校，有三年制初中六个班，学生350人，民国21年七月，成立女中学部，男生招至47班，招收女生2个班。

该校自创建河间府省立中学堂到七七事变第47班为止，近36年，历届的校长多为省内名流，中华人民共和国最高法院院长杨秀峰曾在该校任历史教师。历届毕业生，人才辈出，如世界著名生物学家牛满江于1930年毕业于该校的第31班，著名作家俞林，原教育部副部长刘皑风等均为河北省第三中学毕业的学生。