| 词条 | 合成基因组学 |
| 释义 | 定义顾名思义，化学合成基因组的学科，包含基因组的设计、合成、组装及移植。英文写作Synthetic genomics。毫无疑问，由J. Craig Venter领导的JCVI小组是世界范围内，进行合成基因组学研究最成功的一个团队。合成基因组学从一开始只是单纯地合成寡核苷酸，到现在能够实现大片段染色体的合成，J. Craig Venter和他的团队做出了巨大的贡献。 合成基因组学研究中最重要的两项技术，一个是基因组的设计、化学合成、组装技术，另一个就是基因组移植技术。最终目标是要制造一个由化学合成基因组控制的细胞，及“合成细胞”。 人工合成基因及基因组历程1979年，H. G. Khorana合成了酪氨酸阻遏tRNA基因 2002年，美国纽约州立大学石溪分校的E. Wimmer小组用3年时间合成出了脊髓灰质炎病毒的全基因组，约7.7Kb。经过实验证明，这些人工合成的病毒基因组不仅可以合成出与天然病毒蛋白完全相同的蛋白质，而且通用具有侵染宿主细胞的活力 2003年，J. Craig Venter的研究小组用了14天时间从头合成了噬菌体φX174的基因组，长度约5Kb 2005年，美国研究人员人工合成了1918年造成世界上千万人死亡的“西班牙流感病毒”； 2008年，J. Craig Venter小组又化学合成了生殖道支原体（Mycoplasma genitalium）的基因组，长度约580Kb 2010年，J. Craig Venter小组将人工设计、合成、组装好的丝状支原体（Mycoplasma mycoides）移植入受体细胞中，一段时间后，该移植细胞完全由合成的基因组控制。 JCVI的合成基因组学研究的起源1995年，在J. Craig Venter的领导下，其团队成功完成了对流感嗜血菌（Hemophilus influenzae）和生殖道支原体（Mycoplasma genitalium）的全基因组的测序工作。其中生殖道支原体的全基因组只有约580Kb，编码约480个基因，如此之小的基因组令他们不禁好奇，究竟多少个基因就能支持一个细胞的自由生活？事实上，生殖道支原体的基因组是迄今为止能够在实验室条件下生长的最小的基因组，也是自由生长的细胞中最小的基因组。于是，J. Craig Venter团队萌生了制造一个最小细胞的想法，并开始了他们的合成基因组学研究（Synthetic Genomics Research）之旅。 JCVI对最小基因组及必需基因的探究尽管生殖道支原体已经拥有自然界中自由生长的细胞中最小的基因组，但即使是这样小的基因组仍然存在冗余。J. Craig Venter团队分别在1999年及2006年对它的基因组进行了全基因组转座子突变的实验，来探究在这480个基因中哪些是必需的，哪些是非必需的。不同的是，1999的实验策略，受到当时技术和条件所限，只是通过转座子插入的比例估计了必需基因的个数在265-350之间。而2006年，随着技术的成熟，他们已经能够精确定位每一个基因，进行突变。通过一次一个基因的突变策略，他们发现有100个基因突变之后对细胞的生长没有影响，也就是说是非必需的。至此，他们对这个自然界最小的基因组已经有了初步的了解，但是要想了解每一个基因的功能，还要走很长一段路。但是，至少，他们对一件事情已经心中有数：当化学合成这个细菌的基因组时，有些基因的改变是不会影响整个合成基因组的功能的。 化学合成基因组2002年，《Nature》新闻栏目的一篇报道介绍了Venter化学合成基因组并将其插入去基因组细胞中令新细胞重新活起来的想法。尽管很多人怀疑，但是 Venter团队并没有因此而停止他们的探索。 2003年，Venter团队在《Science》上发表了他们在两周之内全化学合成的噬菌体基因组，实现了一次技术上的突破。但这不是终点。 2008年，JCVI团队终于攻克了化学合成基因组的各种难关，成功合成了生殖道支原体的全基因组，约580Kb。两篇技术性的文章分别发表在《Science》和《PNAS》上。在合成基因组学的道路上，他们结结实实地迈了一大步。 他们化学合成的技术描述起来并不复杂。就是根据天然的基因组序列信息设计对应的短的DNA片段，用化学合成的方法合成这些DNA片段，然后将这些片段导入酵母中组装，组装成功的就是一个合成的基因组。虽然看似简单，但其中遇到的困难非常人所能想象。事实上，即使JCVI团队也不知道在这项研究进行的过程中会有哪些障碍。他们所能做的就是在困难来临的时候，不断地寻找，反复的实验，加倍地工作来找到障碍所在，然后想办法克服它。 无论如何，他们做到了。 要想获得一个合成细胞，必需实现三件事情： 1. 化学合成一个基因组 2. 将化学合成的基因组移植入受体细胞中 3. 受体细胞由化学合成的基因组启动并控制 至此，他们已经完全掌握了全基因组化学合成组装技术。 基因组移植全基因组移植技术与基因组合成一样，也在JCVI并行地进行。值得一提的是，这次，他们改变了自己的研究对象。虽然生殖道支原体的基因组很小，但是它的生长速率极慢，大大拖慢了他们的研究速率，于是，他们决定放弃生殖道支原体，转而选择生长速率快的丝状支原体（Mycoplasma mycoides）的基因组作为供体，山羊支原体（Mycoplasma capricolum）作为受体细胞。丝状支原体的基因组有1.08Mbp，比生殖道支原体大了将近一倍。但是他们基因组合成技术体系已相当成熟，基因组大小已不是他们的障碍。 2007年，JCVI的合成基因组学研究团队首次发表了他们基因组移植的成果。这是他们第一次实现细菌之间的基因组移植。将丝状支原体（Mycoplasma mycoides）的全基因组移植入去基因组的山羊支原体（Mycoplasma capricolum）的细胞内，他们惊喜地发现移植细胞成功地活下来了，并完全由植入的丝状支原体的基因组控制。只是值得高兴的事情，至少它证明了供体细胞可以接受植入的基因组，而植入的基因组也可以在供体细胞内发挥作用。 然而，为了实现合成基因组的移植，仅仅这点成功是不够的。由于基因组合成组装的过程是在酵母中完成的，他们必须实现基因组从酵母到细菌的移植。中间同样遇到了诸如甲基化、限制性酶切等的难题。但他们都一一找到并克服。最终以完美的方式实现了天然丝状支原体基因组从真核生物酵母到原核生物山羊支原体的移植。这项成果发表在2009年的《Science》上。 接下来要做的，就是在合成基因组上重复这件事情，及将在酵母中组装好的合成基因组移植入供体细胞中，并启动移植细胞的正常生长。 合成细胞-Synthia借助于之前所建立起来的基因组设计、合成、组装和移植技术，2010年5月20日，J. CraigVenter领导的JCVI合成基因组学研究团队在《Science》上发表了他们称之为“合成细胞”的成果。这个细胞被称为“Synthia”，它完全由植入的合成基因组控制，并表现出与野生型一致的表型，唯一不同的是，它的基因组是化学合成得到的，基因组序列中除了包含野生型基因组的信息外，还添加了 4个水印序列（wartermark）。尽管这个合成细胞的细胞膜并不是合成的，但是被合成基因组控制之后，这个细胞原有的蛋白质组完全被合成基因组编码的蛋白所取代。因此，称之为“合成细胞”并不为过。 这项成果引起了社会界科学界的广泛关注和讨论。对此，有人褒有人贬，有人欣喜有人恐慌。 “人造生命”是一个既让人兴奋，又让人担忧的词语。 美国总统奥巴马下令对这项研究进行审查。2010年5月27 日，Venter代表他的研究团队在美国国会对这项研究进行了声明。同时进行陈述的还有NIH的董事AnthonyFauci，以及BioBricks Foundation的总裁Drew Endy。后面两个人分别对合成生物学的优点及潜在的影响进行了陈述。 Synthia独特的“水印”序列为了显示synthia基因组的特别之处，也为了区别与其它的基因组，JCVI团队在设计基因组时，特意设计了4个”水印“序列。这些序列起始及末端都有终止子，因此不能够翻译成蛋白质，但是作为一种密码，它们却暗含了其它额外的信息。 Venter团队在这些看似不起眼的序列里面设计了与合成基因组学研究相关的人员的姓名、邮件地址以及名言警句等信息，以显示Synthia的独特。 这些信息分别是： · J. CraigVenter：JCVI领头人 CRAIGVENTER coded as:TTAACTAGCTAATGTCGTGCAATTGGAGTAGAGAACACAGAACGATTAACTAGCTAA · J. CraigVenter Institute：JCVI研究所名称 VENTERINSTITVTE coded as:TTAACTAGCTAAGTAGAAAACACCGAACGAATTAATTCTACGATTACCGTGACTGAGTTAACTAGCTAA · Hamilton O.Smith：JCVI领头人之一 HAMSMITH coded as: TTAACTAGCTAACATGCAATGTCGATGATTACCCACTTAACTAGCTAA · Clyde A.Hutchison III：JCVI领头人之一； CINDIANDCLYDE coded as:TTAACTAGCTAATGCATAAACGACATCGCTAATGACTGTCTTTATGATGAATTAACTAGCTAATGGGTCGATGTTTGATGTTATGGAGCAGCAACGATGTTACGCAGCAGGGCAGTCGCCCTAAAACAAAGTTAAACATCATG · John I. Glass：项目主要负责人之一 GLASSANDCLYDE coded as:TTAACTAGCTAAGGTCTAGCTAGTAGCGCGAATGACTGCCTATACGATGAG TTAACTAGCTAA 一些名言： “TO LIVE, TOERR, TO FALL, TO TRIUMPH, TO RECREATE LIFE OUT OF LIFE.” —— 出自 James Joyce 的《A Portrait of the Artist as a Young Man》. —— 译作：去生活，去犯错，去跌倒，去胜利，去从生命中重造生命 “SEE THINGS NOTAS THEY ARE, BUT AS THEY MIGHT BE.” —— 出自一本书《American Prometheus》，这本书描述 J. Robert Oppenheimer和第一颗原子弹 —— 译作：不要看东西的表象，看他们可能呈现的样子 *“WHAT I CANNOT BUILD, I CANNOTUNDERSTAND.” —— 出自《The Universe in a Nutshell》 中 Stephen Hawking （史蒂芬·霍金，物理学家，哲学家）描述的 Richard Feynman （理查德·费曼）(物理学家，哲学家) 临死前，黑板上留下的最后一句话。 —— 译作：我无法建造的东西，我也不能理解 —— 此处原文中是“What I cannot create, I cannotunderstand” JCVI的下一步计划Ventor的一个梦想就是希望能够造出一种细菌，吃进去的是二氧化碳，吐出来的是石油，同时解决环境和能源问题。在国会陈述中，Venter指出他们的下一步计划是通过基因失活等方法考查基因组中每一个基因的功能，期望对整个基因组有一个全面的了解。同时，进行敲除那些不必须的基因，获得一个“最小”的基因组。进而，在此基础之上，向“最小基因组”中插入特殊的功能模块，以制造出能够完成特定功能、具有某种特性的基因组和细胞，以服务于社会。 合成基因组学与合成生物学尽管这两个概念总是被混用，但他们之间仍然是有区别的。Venter指出，合成基因组学是一种能力，可以说是一种技术集合，利用这种能力，这种技术，可以用于合成生物学的研究。合成生物学设计出的功能模块，要想组装，要想实现，就需要用到合成基因组学的技术。现在这样的技术他们已经掌握，这对他们后续的合成生物学研究必然是一种鼓舞。 其它现在的合成基因组学研究，世界范围内只有Venter一家已经实现。有人担忧这项研究所带来的伦理、道德、社会问题会不会有对人类社会带来风险。更有人害怕这样的技术被用于生物恐怖主义等。但以Venter及其团队的视角来看，这样的担忧似乎还有些早，而且他们称早在这项研究开始之初，便同时开始了对这项工作的各种审查。此外，毕竟“Synthia”离开了实验室便不能成活，而且走到今天这一步，Venter他们用了15年的时间。即便现在他们已经掌握了各种技术，要想从头到尾地实现，还是需要一段时间的。生物恐怖主义者恐怕并不乐意做这样一件费时费力的事情。 然而，不得不说的是，一项技术未来的发展趋势是很难预知的。我们期望它能给我们带来好处，同时也要有风险意识。 |
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