别名恩替卡韦水合物、恩替卡韦一水合物，最新抗乙肝病毒的一线药物。恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。II/III 期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg 能有效抑制HBV-DNA 复制，疗效优于拉米夫定；III 期临床研究表明，对发生YMDD 变异者将剂量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA 复制。对初治患者治疗1 年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD 变异患者治疗1 年时的耐药发生率为5.8%。我国SFDA 也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。

药品信息

药理毒理(作用机制 抗病毒活性)

药品价格

药代动力学(特殊人群)

临床研究(国内的临床试验 国外临床试验)

适应症

用法用量

警告

不良反应

副作用

注意禁忌(禁忌 注意事项 孕妇及哺乳期妇女用药 儿童用药 老年患者用药 药物相互作用 药物过量)

耐药怎么办

药品特点

治疗乙肝(治疗乙肝的疗效 药物相互作用)

药品信息

通用名：恩替卡韦　常用名：恩替卡韦片 商品名：博路定 英文名：Entecavir Tablets 汉语拼音：Entikawei Pian 生产企业：中美上海施贵宝制药有限公司 销售代理：北京兴事堂新特药房 恩替卡韦片（博路定)主要成分为：恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物 分子式：C12H15N5O3·H2O 分子量：295.3 性状：恩替卡韦片（博路定)为薄膜衣片，除去包衣后显白色。 批准文号：国药准字H20052237 有效期：暂定24个月 贮藏：密封,15-30℃干燥处保存。

药理毒理

作用机制

本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。

抗病毒活性

在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑50%病毒DNA合成所需浓度（EC50）为0.004μM。恩替韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M,rtM204V）的EC50 的中位值是0.26μM(范围0.01至0.059μM),而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷（HIV）无临床相关活性（EC50 >10μM）。

每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦（相当于人体1.0mg的剂量）能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平（病毒DNA水平<200拷贝/ml，PCR法）长达3年之久。在任何使用该药治疗长达3年的动物中，未发现HBV多聚酶发生耐药相关性的变化。

药品价格

目前，市场上比较流行的恩替卡韦片就是江苏正大天晴药业股份有限公制造的片剂，这样的恩替卡韦片价格通常为218元，适用于伴有谷丙转氨酶升高和病毒活动复制的肝功能代偿的成年慢性乙肝病人的治疗。

同一个厂家生产的恩替卡韦片价格在不同的地区，不同的医院也会存在细小差异，但差别不大。乙肝患者使用本药进行抗病毒治疗，疗程最少应该在半年以上，中途不可停药，哪怕病毒数量很低，肝功能稳定也不能停药，可酌情降低药量。

药代动力学

吸收：健康人群口服用药后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度（Cmax）。每天给药一次，6—10天后可达稳态，累积量约为两倍。

食物对口服吸收的影响：进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微延迟（从原来的0.75小时变为1.0—1.5小时），Cmax降低44—46%，药时曲线下面积（AUC）降低18—20%。因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。

药代动力学资料表明，其表观分布容积超过全身液体量，这说明本品广泛分布于各组织。

体外实验表明本品与人血浆蛋白结合率为13%。

代谢和清除：在给人和大鼠服用14C标记的恩替卡韦后，未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量II期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素P450（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。

在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需128—149小时。药物累积指数约为每天一次给药剂量的2倍，这表明其有效累积半衰期约为24小时。

本品主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的62—73%。肾清除率为360—471mL/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。

特殊人群

性别：本品的药代动力学不因性别的不同而改变。

种族：本品的药代动力学不因种族的不同而改变。

老年人：一项评价年龄与本品药代动力学关系的研究（口服本品1.0mg）显示老年人的AUC较健康年轻人升高29.3%，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。老年人的用药剂量参看肾功能不全者的剂量调节。

肾功能不全：在不同程度肾功能不全患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持续性便携式腹膜透析（CAPD）治疗的患者中，单次给药1.0mg本品后的药代动力学结果显示清除率随肌酐清除率的降低而下降。单次给药1.0mg本品4小时后，血液透析能清除约给药剂量的13%，给药7天后，CAPD治疗仅能清除约给药剂量的0.3%。

肝功能不全：在中度和重度肝功能不全（Child—Pugh分级B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了单次给药1.0 mg后恩替卡韦的药代动力学情况，肝功能不全患者与健康对照人群的恩替卡韦的药代动力学情况相似。因此，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。

肝移植后：目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一个小型的研究中，在使用稳定剂量的环孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治疗HBV感染肝移植患者中，由于肾功能的改变，本品在体内的总量约为肾功能正常的健康人的两倍。肾功能的改变是导致本品在这些病人中浓度增加的原因。本品与环孢酶素A或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被评价。这些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植后使用免疫抑制如环孢酶素A或他克莫司的同时使用本品都有可能影响肾功能，故必须仔细评价患者的肾功能。

儿童用药：尚无儿童使用该药的药代动力学数据。

临床研究

国内的临床试验

国内的临床试验：核苷类药物初治患者（肝功能代偿）

AI463023是一项随机双盲的研究，在519名核苷类似物初治慢性乙肝患者中，比较了服用0.5mg/天恩替卡韦和100mg天拉米夫定48周的疗效。患者的平均年龄为30岁（16—64岁），79%为男性，15%的患者曾接受α—干扰素治疗。治疗前，患者平均血清HBV DNA基线水平为8.56log10拷贝/mL（PCR法），平均血清ALT基线水平为197U/L，且有86%的患者为HbeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（在第48周b DNA法检验HBV DNA﹤0.7Meq/mL,ALT﹤1.25×ULN）优于拉米夫定。生化、病毒学和血清学结果见表1。

表1：核苷类似药物初治患者试验第48周的生化、病毒学和血清学结果（AI463023）

恩替卡韦 拉米夫定 差值

0.5mg 100mg 恩替卡韦—拉米夫定

（95%可信区间）P值

n=258 n=261 总数n=519

综合疗效终点a 90% 67% 23.1(16.3,29.9)b

P<0.0001

ALT复常（≤1×ULN） 90% 78% 10.3(4.6,16.0)b

P=0.0005

HBV DNA

HBV DNA相对于基数线值的平均改变 –5.90 –4.33 –1.50(–1.77,–1.2) b

（log10拷贝/ml）(PCR法)

HBV DNA<400拷贝/ml(PCR法) 78% 44% 34.6(27.0,42.2) b

HBV DNA<0.7MEq/ml(bDNA法) 95% 72% 22.8(16.7,28.9) b

HBeAg d 消失 18% 20% –1.7(–9.0,–5.6)

P=0.56

HBeAg d 血清转换 15% 18% –3.0(–9.8,–3.8)

a综合疗效终点：在第48周时，bDNA法检测HBV DNA<0.7MEq/ml，并且血清ALT<1.25×ULN。

b差值按基线HBeAg状态分层分析。

c差值基于基线HBV DNA水平（PCR法）与HBeAg状态校正后的线形回归模型。

d在基线HBeAg阳性的受试者。

拉米夫定治疗失效的患者（肝功能代偿）

AI463056是一项随机双盲的研究，在133名拉米夫定治疗失效的HbeAg阳性和阴性的慢性乙肝患者中，比较了服用1.0mg/天恩替卡韦与安慰剂12周的疗效。在双盲给药阶段，患者被随机分组（4：1）服用恩替卡韦1.0mg或安慰剂。治疗12周后，所有的受试者继续为期36周的开放期治疗，在开放期内，受试者服用1.0mg/天恩替卡韦。患者的平均年龄为35岁（16-66岁），75%为男性，其中16%的患者曾接受过α–干扰素治疗。治疗前，患者平均血清HBV-DNA基线水平为8.82log10拷贝/ml（PCR法），平均血清ALT基线水平为89U/L，而且有89%的患者为HbeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（第12周HBV-DNA水平较基线的平均变化值，PCR法）优于安慰剂。生化、病毒学和血清学结果见表2。

表2： 拉米夫定治疗失效患者试验第12周的生化、病毒和血清学结果（AI463056）

恩替卡韦1.0mg 安慰剂 差值

N=105 N=28 恩替卡韦–安慰剂

（95%可信区间）P值

HBV DNA

HBV DNA较基线值的平均变化值 –4.31 –0.17 –4.04(–4.54,–3.54) a

（log10拷贝/ml）(PCR法) P<0.0001

HBV DNA<0.7MEq/ml 71% 11% 60.4(39.9,81.0)

(bDNA法) P<0.0001

ALT复常（≤1×ULN）c 68% 7% 61.3(32.7,89.8)

P<0.0001

a差值基于基线HBV DNA水平（PCR法）校正后的线形回归模型。

b HBV DNA<0.7MEq/ml的患者。

c在基线ALT>1×ULN的患者。

服用本品1.0mg/天，持续48周（12周的双盲给药加上36周的开放期给药），能够非常有效地降低拉米夫定治疗失效患者HBV-DNA水平。基线时ALT水平异常的患者经治疗后，85%患者ALT水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药（1.0mg/天，36周），疗效相同。

国外临床试验

国外临床试验：在五大洲进行的3个设立阳性对照的Ⅲ期试验中评价了恩替卡韦的安全性和有效性。这些研究包含1633名16岁或以上的慢性乙肝病毒感染（持续6个月血清乙肝病毒表面抗原呈阳性）同时检测到病毒复制（用bDNA杂交或PCR方法检测到血清HBV-DNA）的患者。受试者的入选标准为：持续增加的高于正常水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活组织检查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HIV患者的研究中也评介了恩替卡韦的安全性和有效性。

核苷类药物初治患者（肝功能代偿）：HBeAg阳性：AI463022号研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在709名患者（715名随机）中进行，他们均为核苷类药物初试的慢性乙肝病毒感染且HBeAg阳性患者，分别采用每日一次服用0.5mg恩替卡韦和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为35岁（16-78岁），75%患者为男性，57%为亚洲人，40%为欧洲人，13%曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell炎性坏死评分为7.8分，平均血清HBV DNA水平为9.66log10拷贝/ml（Roche COBAS Amplicor PCR），平均血清ALT水平为143U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达89%。

HbeAgb阴性（抗Hbe阳性/HBV DNA阳性）：AI463027研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在638名患者（648名随机）中进行，他们均为核苷类药物初治的HBeAg阴性（HbeAb阳性）的慢性乙肝病毒感染患者（被认为有前核心或核心启动子的变异），分别采用每日一次服用0.5mg恩替拉韦和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为44岁（18—77岁），76%患者为男性，39%为亚洲人，58%为欧洲人，13%曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell炎性坏死评分为7.8分，平均血清HBV DNA水平为7.58log10拷贝/ml（Roche COBAS Amplicor PCR法），平均血清ALT水平为141.7U/L。别人成对的且足够的肝活检组织标本达88%。

AI463022和AI463027研究主要疗效评价终点：组织学改善（表现为第48周时Knodell炎性坏死评分降低大于2分而Knodell纤维化评分没有恶化）方面，恩替卡韦要明显优于拉米夫定。在次要疗效评价终点，即HBV DNA的下降幅度和ALT复常率等方面，恩替卡韦也明显优于拉米夫定。表3显示了评价组织学改善的Ishak纤维话评分。表4显示了生化、病毒学和血清学检测结果。

表3： 48周时核苷类药物初治患者的组织学改善和Ishak纤维化评分变化AI463022和AI463027

AI463022（HBeAg阳性） AI463027（HBeAg阴性）

恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定

0.5mg 100mg 0.5mg 100mg

n=314a n=314a n=296a n=287a

组织学改善(Knodell评分)

改善b 72%* 62% 70%* 61%

无改善 21% 24% 19% 26%

Ishak纤维评分

改善 39% 35% 36% 28%

无变化 46% 40% 41% 34%

恶化 8% 10% 12% 15%

第48周组织检查缺失 7% 14% 10% 13%

a实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者（Knldell炎性坏死评分基线值≥2）。

B Knldell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分，同时Knldell纤维化评分无恶化。

C对Ishak纤维化评分来说，改善=相对基线值减少不少于1分，恶化=相对基线值增长不少于1分。

表4：48周时核苷类药物初治患者的生化、病毒学、和血清终点AI463022T和AI463027

AI463022（HBeAg阳性） AI463027（HBeAg阴性）

恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定

0.5mg 100mg 0.5mg 100mg

n=354 n=355 n=325 n=313

HBV DNAa

达到不可测水平的比例 67% 36% 90% 72%

（﹤300拷贝/ml）

HBV DNA值较较基线 -6.68 -5.39 -5.04 -4.53

值的平均改变

（log10拷贝/mL,PCR）

ALT复常 78% 70% 86% 81%

（≤1×ULN）

HBeAg血清转换 21% 18% N/A N/A

a检测方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低检测限300拷贝/mL）

*p<0.05

组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平.

拉米夫定治疗失效的患者:AI463026研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究286名（随机化的人数为294名）患者中研究了恩替卡韦疗效，这些患者均为拉米夫定治疗失效的慢性乙肝病毒感染患者。曾接受拉米夫定治疗的患者在研究开始时，或改为第日一次服用1.0mg恩替卡韦（没有洗脱或重叠时间），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。患者的平均年龄为39岁（16-74岁），76%患者为男性，37%为亚洲人，62%为欧洲人。在基线的时候，有85%患者体内是拉米夫定耐药株，患者的平Knodell炎性坏死评分为6.5分，平均血清HBV DNA水平为9.36log10拷贝/ml(Roche Amplicor PCR),平均血清ALT水平为128U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达87%。

AI463026研究主要疗效终点：组织学改善（第48周时采用Knodell评分进行评价）方面，恩替卡韦要优于拉米夫定。表5显示了这些Ishak纤维化评分的结果和改变。表6显示了AI463026研究生化、病毒学和血清学改变。

表5：拉米夫定治疗失效患者48周时Ishak纤维化评分中组织学改善和变化以及复合终点AI463026

恩替卡韦 拉米夫定

1.0mg 100mg

n=124a n=116a

组织学改善(Knodell评分)

改善b 55% 28%

无改善 34% 57%

Ishak纤维化评分c

改善c 34% 16%

无变化 44% 42%

恶化c 11% 26%

第48周活组织检查缺失 10% 15%

a实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者(Knodell炎性坏死基线值评分≥2)。

b Knodell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分且Knodell纤维化评分无恶化。

C对Ishak纤维化评分来说，改善=相对基线值减少不少于1分，恶化=相对基线值增加不少于1分。

*P<0.01。

表6:拉米夫定治疗失效患者48周时生化、病毒学和血清学终点AI463026

恩替卡韦 拉米夫定

1．0mg 100mg

n=141 n=145

HBV DVAa

达到不可测水平的比例 19%* 1%

（<300拷贝/ml﹚

HBV DNA 值较基线值的平均改变 -5.11 -0.48

(log10拷贝/ml,PCR)

ALT复常（≤1*ULN） 61%* 15%

HBeAg血清转换 8% 3%

a检测方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低检测限300拷贝/ml）

*P<0.05

组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平。

试验后随访

恩替卡韦最佳的治疗时间目前尚不知道，按照3期临床方案设计的标准，病人在治疗52周后，如果在48周时达到以下应答标准：乙肝病毒被抑制（bDNA法<0.7Meq/ml=，e抗原消失（e抗原阳性的病人），ALT复常（<1.25*ULN，e抗原阴性的病人=则病人将停用本品或拉米夫定。

21%的e抗原阳性的初治病人达到了停药标准，其中81%的病人在24周的随访期中维持应答。85%的e抗原阴性的初治病人达到了停药标准，其中48%的病人在24周的随访期中维持应答。在拉米夫定失效的病人中，极少有病人达到停药标准。这种方案所规定的病人治疗方法不能用作临床实践指南。

适应症

本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

用法用量

患者应在有经验的医生指导下服用本品。

推荐剂量：成人和16岁以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg 两片)。

本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。

肾功能不全

在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。见表7。

表7： 肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量

肌酐清除率（mL/min） 通常剂量（0.5mg） 拉米夫定治疗失效（1.0mg）

≥50 每日一次，每次0.5mg 每日一次，每次1.0mg

30到<50 每日一次，每次0.25mg 每日一次，每次0.5mg

10到<30 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg

血液透析*或CAPD 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg

*血液透析后用药

肝功能不全

肝功能不全患者无需调整用药剂量。

治疗的时间

关于本品的最佳治疗时间，以及长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌，目前尚未明了。

警告

1.停止治疗后的病情加重：

当慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对那些停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。

在Ⅲ期临床试验中，有一组病人在第52周达到方案所规定的应答后，被允许停药。肝炎急性发作或ALT暴发被定义为：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍的基线水平。如表8所示：核柑类药物初治病人在停药后发生ALT暴发的比例。由于拉米夫定失效病人的达到停药标准面停药的比例较小，故其在停药后发生ATL暴发的比例尚未确定。如果本品在未达到停药标准而予停药时,则发生停药后ALT暴发的概率增加。

2.本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg，本品会轻微延迟药物吸收（从原来的0.75小时变为1.0～1.5小时），cmax降低44%～46%，药时曲线下面积（AUC）降低18%～20%。

3.核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。

表8：在AI463022和AI463027研究中，核苷类药物初治病人在停药后随访期发生的急性肝炎发作

ALT增高大于10倍正常值上限和大于2倍基线水平急性的病人

恩替卡韦 拉米夫定

核苷类药物初治病人 25/431(6%) 38/392(10%)

HBeAg阳性a 2/134(1%) 9/129(7%)

HBeAg阴性b 23/297(8%) 29/263(11%)

a使用本品病人发生停药后ALT暴发的中位时间是23周；而使用拉米夫定则中位时间是12周。

b使用本品病人发生停药后ALT暴发的中位时间是24周；而使用拉米夫定则中位时间是9周。

不良反应

对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良反应和实验室检查异常情况相似。

在国外进行的研究中，本品最常见的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良反应和实验室检测指标异常而退出研究。

国外临床不良反应：表9比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中等强度的不良反应和治疗过程中发生的至少有可能与用药相关的临床不良反应作为比较的指标。

表9： 四项拉米夫定对照的试验中，中等强度（2至4级）的临床不良反应a

身体系统/ 初治病人b 拉米夫定治疗失效病人c

不良反应 恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定

0.5mg 100mg 1.0mg 100mg

n=679 n=668 n=183 n=190

肠胃

腹泻 <1%　0　1%　0

消化不良　<1%　<1%　1%　0

恶心　<1%　<1%　<1%　2%

呕吐　<1%　<1%　<1%　0

全身

疲劳　1%　1% 3% 3%

身体系统

头痛 2% 2% 4% 4%

头晕 <1% <1% 0 1%

嗜睡 <1% <1% 0 0

精神病学

失眠 <1% <1% 0 <1%

a 包括可能、很可能、相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。

b AI463022和AI463027研究。

c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1,0.5和1.0mg）,或继续每日一次服用100mg拉米夫定,持续52周。

国外实验室检测指标异常

表10列出了4项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。

表10： 四项以拉米夫定对照的试验中的实验室检查异常a

初治病人b 拉米夫定治疗失效病人c

恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定

0.5mg 100mg 1.0mg 100mg

测试 n=679 n=668 n=183 n=190

ALT 2% 4% 2% 11%

>10*ULN且>2*基线值

ATL 11% 16% 12% 24%

>5*ULN

AST 5% 8% 5% 17%

>5*ULN

白蛋白 <1% <1% 0 2%

<2.5g/dl

淀粉酶 2% 2% 3% 3%

>2*ULN

脂酶 2% 2% 3% 3%

>2*ULN

肌肝 0 0 0 0

>3*ULN

肌肝增高 1% 1% 2% 1%

≥0.5mg/dl

高血糖症,空腹血糖 2% 1% 2% 1%

>250mg/dl

糖尿d 4% 3% 4% 6%

血尿d 9% 10% 9% 6%

血小板 <1% <1% <1% <1%

<50000/mm3

a在治疗期间,除白蛋白(<2.5g/dl)以外所有指标较基线值变差达3级或4级,肌肝增高≥0.5mg/dl,ALT>10ULN和>2倍基线水平

b AI463022和AI463027研究。

C包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1,0.5和1.0mg）,或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。

d 3级=3+大量（也是尿糖500，1000，>1000）；4级=4+，5+，显著的，严重的（也是++++，4+：很多）

在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。

在中国进行的临床试验中，本品最常见的不良反应有：ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良反应多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。

副作用

恩替卡韦副作用主要表现在以下几个方面：

1、在国外进行的研究中，恩替卡韦片的主要副作用表现为：头痛、疲劳、眩晕、恶心。少见不良反应包括呕吐，嗜睡或者睡眠困难等症状，影响患者的生活质量。

2、在中国进行的临床试验中，恩替卡韦片的副作用有：ALT升高、头痛头晕、疲惫、眩晕、恶心、腹痛、腹泻、腹部不适、肌痛、失眠、风疹和消化不良，也可见于中性粒细胞轻度下降等，这些不良反应多为轻到中度。

3、单独使用或者与其它抗逆转录病毒药物联合使用时，可能会导致乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，甚至死亡。

4、不能随时停药，否则可能会导致病情迅速恶化。

注意禁忌

禁忌

对恩替卡韦或制剂中任何成分过敏者禁用。

注意事项

患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。

使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。

1、恩替卡韦服用期间若出现明显不适症状应及时与医生联系，以便采取相应的措施。

2、恩替卡韦服用后若出现过敏反应，要马上停止服药。

3、恩替卡韦停药后可能会出现肝炎症状加重的情况，所以，建议乙肝患者在用药期间和停药后，都应该定期进行肝功能的检测，以及时观察、了解病情。

4、恩替卡韦应在专业医生的指导下服用，并及时了解任何新出现的症状及合并用药情况，随便停药可能会出现肝脏病情加重的严重后果，即使出现耐药现象，应在专业医生的指导下改变治疗方法。

5、提醒一点的是：服用恩替卡韦治疗，并不能降低乙肝病毒的经性接触或血液传播的危险性，仍需要采取适当的防护措施。

6、恩替卡韦不可擅自停药，因为擅自停药后可能会出现肝炎病情急速加重的情况，要在专业医师的指导下停药。

【药物过量】 据调查发现，在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良现象，建议：如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行支持疗法。

治疗乙肝并不能单纯的依靠某种药物，应该依据个体的病情不同，对症下药，综合治疗，才能最大的保护身体的健康。

孕妇及哺乳期妇女用药

恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。

目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。

恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。

儿童用药

16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。

老年患者用药

由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。

药物相互作用

体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P4（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。

研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和特诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。

由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、特诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。

药物过量

目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行支持疗法。

单次给药1.0mg恩替卡韦后,4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。

耐药怎么办

在HBV治疗中，治疗恩替卡韦耐药最好的方式是在开始的时候就预防耐药的发生，预防耐药的发生有以下两点：

1、 使用强效的抗病毒药物,快速持续抑制病毒载量至不可测水平。病毒耐药的发生与病毒抑制程度密切相关，减少耐药发生率首先是减少血液中病毒的数量或者尽可能降低病毒载量。病毒复制越低，发生变异的可能性越小，耐药率的发生也就越低。

2、选择具有高耐药基因屏障的抗病毒药物，也就是需要多个位点同时突变才能产生耐药的药物。1个位点发生变异的几率大概为5万分之一，而3个位点同时发生变异的几率则在一千万分之一左右。在初治患者中，恩替卡韦能强效快速抑制病毒复制、并需要3个以上位点同时突变才能产生耐药，这就是为什么恩替卡韦4年内耐药发生率低于1%的原因。

药品特点

恩替卡韦，在已经上市和尚未上市的几种药物中，抑制病毒复制的活性最强，一年平均可降低对数的7次方，几乎是拉米夫定的100倍，对极大多数病毒水平很高的患者也能在1年左右降至不能检出。

使用恩替卡韦的早期作用更明显，头2周内就能使原有病毒数量降低2次方，对救治重症患者特别有利。对于肝移植患者可用于抑制病毒复现，可长期应用预防再感染导致的移植肝排斥。

恩替卡韦对于没有用过核苷类药的初治患者，耐药变异的发生率很低，对已经产生拉米夫定耐药的患者疗效会明显降低。

治疗乙肝

恩替卡韦治疗乙肝耐药率极低

（恩替卡韦片）持续出色的抗病毒能力和极低的耐药率，使之成为慢性乙型肝炎重要的一线治疗药物，可以长期保护患者远离耐药困扰，强效持久地控制病情。

有临床试验结果表明，108名核苷初治的慢性乙肝患者使用博路定（恩替卡韦片）长达5年，93%的患者的病毒载量降到不可测水平（<300拷贝/毫升），在临床研究的第五年中，没有新的耐药情况发生，五年累计耐药发生率为1.2%。

总的来说,应用恩替卡韦治疗的患者中有10例存在拉米夫定耐药(其中8例基线时检出),但经过恩替卡韦治疗后大部分(7例)实现HBV DNA阴转。未发现其他降低恩替卡韦治疗敏感性的基因置换。

用恩替卡韦治疗2年的耐药性很低,尤其是真正由于HBV DNA聚合酶区发生基因变异所导致的恩替卡韦耐药发生率很低。

治疗乙肝的疗效

实验证明，恩替卡韦盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：HBV多聚酶的启动；前基因组mRNA逆转录负链的形成；HBVDNA正链的合成。所以恩替卡韦是可以用于治疗乙肝的。

但是，在使用恩替卡韦治疗乙肝的过程要注意对病人的的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。另外，对恩替卡位或制剂中任何成分过敏者禁用。

药物相互作用

恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。

研究恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。

由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。