17世纪20年代(1622年)，荷兰船“金狮子号”的船员登上屏东外海的小琉球取水，却一去不返。17世纪30年代荷人联合本岛几个平埔村社，派兵征伐、报复，原住民逃入乌鬼洞躲避。3年后荷人获得放索(今林边)、新港人的帮助再次发起讨伐行动，找到乌鬼洞，夺取原住民的食物并塞住洞口，以烟、硫磺逼出他们。除了2、300具尸体外，共300余人被掳到大员，其余仍在高地、森林中藏匿。同年6月，3名驻守的荷兰人被杀，荷人再动员平埔原住民与荷兰士兵前往小琉球，决定清除全岛居民，无论死活。

依巴达维亚城总督向荷兰总公司的报告，1636年至1639年多次的讨伐中，共俘掳697人，杀死405人，生还者191人发配至巴达维亚充作奴隶，482人安置在新港村落(多半为妇女、小孩)。往后，荷兰人仍继续搜捕行动，直到1644年最后15名岛民被送到台湾，小琉球原住民可说是已经全部消失。