尿素循环主要在肝脏中表现，为一连串移除血氨的路径。其反应的有部份是在粒线体，有一部份是在细胞质里面，能够把有毒的物质(血氨)，转换成较无毒的物质(尿素)，然后由小便中排出。每一个代谢路径的酵素缺陷，都会导致于血氨升高。当然也有一些其它的代谢疾病，会次发性地抑制尿素循环。

尿素循环障碍疾病几乎可以在任何年纪表现。然而，在某些特定的时间患者比较可能会因为代谢上的压力而出现症状。比如说在婴幼儿晚期(late infancy)小朋友比较脆弱，主要是因为生长速度的减缓，饮食的改变，以及来自母亲的抗体日渐减少所导致的反复感染。在青春期 (puberty)因为生长速度的改变以及精神社交因素，可能会导致代偿失调。然而必须强调的是许多病人可能会在上述的时间以外表现。高血氨的临床表征是相当有特色的，除了Argininase 缺乏症之外，其它的尿素循环障碍疾病是相当类似的。但是因为早期的症状不见专一性，诊断常常会容易被忽略。因此测量血氨是不可遗忘的一项检查。

临床表现：

新生儿期

大部份的患有尿素循环疾患的婴儿出生体重大都是正常的，而且是健康的，但是在短时间内（甚至小于二十四小时）就会发病。早期的一般症状是喂食欠佳、呕吐、昏睡、焦躁不安、呼吸急促等等。一开始的诊断，几乎一成不变的会被认为是败血症 (Sepsis)。比较有特色的是这些婴儿会有暂时性的呼吸性碱中毒，可以当作这个阶段诊断的有用线索。一般来说他们的病情会快速地变化，而表现出更严重的神经学与自律神经的问题，包括肌肉张力的改变、肌腱反射的消失、血管收缩的不稳定、低体温、呼吸暂停或抽搐。患婴会快速地变成毫无反应，而需要加护照顾。如果没有适当的治疗，大部份的病人都会死亡或产生并发症，比如脑出血、肺出血。一些历经新生儿时期高血氨而存活下来的病人，则会有不同程度的残障。

幼儿期

幼儿期发病的病人，其症状一般来说和婴儿时期比较起来，比较没有那么快速，且临床表现的变化性较大，包括厌食、嗜睡、呕吐、生长迟滞与发育迟缓、哭闹不安及行为上的异常。诊断时通常病人已经有明显的脑部病变，包括意识改变与神经学的症状。

儿童与成人时期

在这个年纪，病人通常以神经学症状来表现。

1.急性脑病变

这些年纪较大的病人，在代谢性压力产生时，可能会发生急性脑病变，也可能有一些慢性的症状。代谢性压力包括感染、麻醉、或蛋白质的崩解(比如说在产褥期子宫快速地萎缩)。然而并不是每次发病都会有这么明显的原因。这些病人一开始会感到恶心、嗜睡及不舒服，有时候会激动、不安、行为异常或意识混乱，呕吐及头痛可能很明显，而被认为是偏头痛或者是循环性呕吐(Cyclic vomiting)。有时会出现步态不稳，而被认为是中毒。在身体检查时，可以发现肝脏肿大，特别是在Argininosuccinic aciduria的病人。这些病人可能会完全恢复，也可能发展成神经学的问题，包括意识不同程度的改变、抽搐、局部神经学症状比如半身不遂(hemiplegia)或者脑皮质性的眼盲。如果没有治疗，状况会持续地变坏，意识昏迷，进而死亡，或者恢复后留下明显的神经学上的缺陷。死亡原因通常是脑水肿，在每次发病期中间，有些病人是健康的。一些年纪较轻的病人会有呕吐或者发育迟缓。而有些病人会自动地限制自己蛋白质的摄取量。

2.慢性神经学疾病

学习障碍，心智迟缓，步态不稳是常见的，大约有一半的 Argininosuccinic aciduria的病人还会有易碎的头发(brittle hair, trichorrhexis nodosa)。

3.Arginase缺乏症

Arginase缺乏症通常会用挛缩性双侧瘫痪来表现，因些常常一开始被怀疑是脑性麻痹，然而这些神经学的异常会慢慢地变坏，慢慢出现抽搐、步态不稳及肌张力不足等症状。

尿素循环障碍之代谢异常

尿素循环是哺乳动物移除氮的最终路径，血氨主要是来自于glutamine以及glutamate，然后借着carbamoyl phosphate synthetase(CPS)反应转化成carbamoyl phosphate，这些酵素需要一个活性因子(N-acetylglutamate)，才能完全地作用。借着N-acetylglutamate synthetase这个酵素的反应，而将acetyl-coenzyme A (acetyl-CoA)和glutamate 结合。 Carbamoyl phosphate再借着ornithine transcarbamoylase作用；其产物citrulline则进一步借着argininosuccinate synthetase和asparate结合，产生argininosucinate；然后被argininosuccinate lyase水解成arginine lyase水解成arginine和fumarate；再来arginine会自己被arginase 分解，释放出尿素，而再形成ornithine。在整个尿素循环，ornithine扮演一个携带者角色，它不会被形成也不会消失。

每一分子的尿素，包含了两个原子的氮，一个来自氨，一个来自于asparate。血氨浓度，会由于尿素循环被阻断而升高。升高的程度受几个因素影响，包括牵涉到的酵素及其残留的活性、蛋白质的摄取量、内生性蛋白质的分解速度 (特别是因为感染、发烧或者其它代谢性的压力)。要注意血氨如果在收集检体时方法不正确，则容易会假性升高。

血中胺基酸的浓度，在酵素缺乏的代谢路径近端的，会有升高的情形，而在其下游的则会降低。除此之外，血浆alanine以及glutamine 则在所有尿素循环疾病中都会升高。Citrulline 浓度亦可帮助诊断，但是在新生儿时期，并不是那么可靠。

在Ornithine transcarbamoylase缺乏症（OTCD），Citrullinemia , Argininosuccinic aciduria , Arginase缺乏症的病人身上，会在carbamoyl phosphate形成的远端的阻断。Carbamoyl phosphate会堆积在粒线体或者细胞质中，然后进入pyrimidines的新合成路径中。因此orotic acid和orotidine会过度分泌在尿液中。

血氨会增加tryptophan穿过血脑屏障(blood-brain barrier)的运送，然后会导致于serotonin的产生与释出，这可以解释高血氨的一些症状，而且在一些尿素循环疾患的病人，如果在饮食上对tryptophan有所限制的话，则可改善恶心的情形。氨会引发许多其它电气生理学、血管及生化上的改变，但目前和疾病的相关性还不是很清楚。借着质子原子核磁共振，发现脑部有高浓度glutamate的堆积，因而会增加渗透压，此为造成细胞肿胀与脑水肿的原因。

尿素循环障碍之诊断

生化检查

一般常规的检查对于高血氨的诊断是没有太大的帮助。血浆中的肝功能数值（转胺酵素）可能会升高，而且在合并肝肿大的状况下容易被诊断为肝炎。诊断尿素循环障碍最重要的检查是血氨的测定。正常血氨值应该在50 mmole/L 以下，而在高蛋白质饮食、运动或者溶血状况下，都会有轻微的升高。一般而言，尿素循环障碍的病人在急性发病时，通常血氨值会高于150 mmole/L。当病人状况好的时候、或在代谢代偿失调早期其血氨浓度可能会是正常。

健康的新生儿血氨值会有轻微的升高。假如他们生病了（败血症、周产期窒息等），血氨浓度可能会达到180 mmole/L。然而在有代谢疾病而且在新生儿时期即表现的病人身上，血氨值可能高于200 mmole/L。在这样的病人，进一步的评估（特别是血浆、胺基酸以及尿液有机酸浓度）是急迫的，以下是应该要作的检查：

血中酸碱值与气体分析

血浆生化检查：钠、尿素、电解质、血糖、以及Creatinine。

肝功能及凝血功能

血浆胺基酸

尿中有机酸以及orotic acid以血浆或干燥血片acyl-carnitine分析

血浆中的free和total carnitine

在所有尿素循环障碍疾患，会有glutamine和alanine的堆积，而在Citrullinemia、Argininosuccinic aciduria和Arginase缺乏症的病人身上，胺基酸的如citrulline 和argininosuccinic acid的浓度改变是极具诊断价值的。若Orotic aciduria合并血浆citrulline浓度的下降，则要考虑OTC缺乏症。进一步的确切诊断，要靠采集合适的组织，来作酵素活性的测定。

脑部影像分析

在急性脑病变的病人，早期脑部影像学的分析，结果可能是正常的，或者有局部区域的讯号的改变。病情严重之后，则可看到散发性的脑水肿。局部区域讯号的改变可能要跟单纯性?疹脑炎区分，详细的过去病史，比如有之前几次的脑病变，即使是症状轻微，都可以提供一些重要的线索。而在一些从严重的高血氨发作后恢复的病人，则通常会有局部的脑萎缩，特别是在急性期影像讯息有改变之处。

鉴别诊断

在新生儿时期，最常见的鉴别诊断是有机酸血症，特别是Propionic acidemia和Methylmalonic acidemia。这类病人会有明显的高血氨、代谢性酸中毒及酮血症（ketosis）。暂时性新生儿高血氨的病婴通常是早产儿，而且很早就有症状。而所有诊断为Reye’s syndrome雷氏症候群的病人，都应该更详细地评估，考虑遗传代谢疾病，包括尿素循环障碍及脂肪酸氧化异常的可能性。

尿素循环障碍之治疗

治疗原则

治疗的目标是要修正生化上的失调以及确保营养上的需求。主要的工作是降低蛋白质的摄取量，利用氮排出的替代路径(alternative pathway)，以及补充缺乏的营养素。所有尿素循环障碍疾患的病人都有急性代偿失调（acute decompensation）的风险，可以被各种不同的代谢性压力所引发，例如饥饿、大量蛋白质的摄入、感染、手术麻醉等等。为了这个原因，所有病人应该要接受详细的指导说明，去应付代谢性压力。

所有的治疗都必须规律地侦测血氨以及胺基酸的值，特别是要注意glutamine 与必须胺基酸的浓度，其目标是要维持血氨浓度在80 mmol/L以下，以及glutamine浓度在800 mmol/L以下。然而在施行上，glutamine的浓度为1000 mmol /L，并维持必需胺基酸浓度在正常范围内是比较实际的。所有的饮食必需营养完整而且符合正常生长发育的需求。

我们可使用三阶段步骤：如果当病人精神活力不好时，蛋白质的摄取要下降，而要给予较多的碳水化合物；如果症状持续，蛋白质的摄取就必须停止，并给予高能量饮食；然而如果他们不能承受口服进食，开始呕吐或者进行到脑病变，就必须毫无延迟地前往医院作评估并接受静脉营养及给药。这类的病人在接受任何麻醉或手术步骤之前，都应该要进食高碳水化合物的食物或接受静脉营养。

维持性治疗：

1.低蛋白饮食：

大部份的病人需要低蛋白饮食，而其正确的量主要是根据病人的年纪以及疾病的严重程度。虽然使用低蛋白质饮食，但是在六个月以前，由于是快速生长的时期，病人可能需1.5g/kg/day或者更多的蛋白质；而接下来在学龄前时期，蛋白质摄取通常降低到1.2~1.5g/kg/day；在学龄儿童，则可以降到1 g/kg/day。青春期后，蛋白质的量则可以小于0.5g/kg/day。然而必须强调的是，每个病人的需求是相当不同的。

2.必需胺基酸：

状况最严重的病人，要单独借着食物蛋白质的限制，来达到好的代谢控制及令人满意的营养状态是不太可能的。因此，在这样的病人，食物蛋白质可用必须胺基酸混合物来替代，最多可用到0.7g/kg/day。藉此必须胺基酸的摄取将能够符合需求，而且氮能被再利用以合成不必须胺基酸，降低waste nitrogen的负担。

3.氮排出的替代路径：

尿素循环障碍疾病之治疗近年来一个主要的进步，就是发展出可以和胺基酸结合并排出的化合物。给予这类物质的效果就是氮会被排出，因此尿素循环的负担则会降低。第一个被介绍的是sodium benzoate，benzoate会和glycine结合形成hippurate而从尿液中快速排泄掉。每给1 mole的benzoate，就会移除1 mole的氮。Sodium benzoate通常给的剂量是250 mg/kg/day，但是在紧急状况时，可以增加到500 mg/kg/day。主要的副作用是恶心、呕吐及焦躁不安。在新生儿身上，benzoate 和glycine的结合可能不完全，会增加中毒的危险性。

第二种药物是phenylacetate，但目前已经被phenylbutyrate所取代，因为前者有特殊的臭味。在肝脏中，phenylbutyrate会被氧化成phenylacetate，然后会和glutamine结合，最后产物phenylacetylglutamine会快速经由尿液排出，每给1 mole的phenylbutyrate，就会有2 mole的氮会被排出。Phenylbutyrate通常以sodium salt形式给予剂量是250mg/kg/day，最高可以给到650mg/kg/day。在最近副作用的研究中，发现在女性身上，会有很高机率出现月经干扰现象。其它副作用包括厌食。病人常常不喜欢服药，药物有时须加以调味或使用鼻胃管喂食。

4.Arginine和citrulline：

Arginine在正常时为一非必须胺基酸，因为它可在尿素循环中形成。因此所有尿素循环缺陷疾病的病人（除了Arginase 缺乏症的病人之外）都可能需要提供arginine来补充其无法合成的部份，其目标应该维持血浆arginine浓度介于50 mmol/L到200mmol /L之间。对于大部份OTC和CPS 缺乏症的病人，100~150 mg/kg/day的arginine是足够的。然而在一些严重的OTC和CPS缺乏症的病人，citrulline可用来取代arginine（最高剂量170 mg/kg/d），因为citrulline可额外再多利用一个氮分子。而对于Citrullinemia和Argininosuccinic aciduria的病人则需要较高剂量的arginine来加以补充(最高剂量700 mg/kg/day)，因为Citrulline及Argininosuccinic acid会大量由尿液排出。

5.其它的考量：

Citrate长久以来已被使用提供当作Krebs-cycle 的中间产物。它已被知道可以降低饭后的血氨而运用在Argininosucinic aciduria的治疗上。饮食和药物之间的平衡是重要的。蛋白质摄取的量会受到食欲和生长速度的影响。有些病人对于蛋白质会产生厌恶感，所以连建议的摄取量都难以达成。因此可能需要较小剂量的phenylbutyrate；而其它比较能摄取蛋白质的病人，则必须借着增加phenylbutyrate的剂量来达成平衡。而一些病人因为无法服用足够的phenylbutyrate，因此他们的蛋白质摄取量必须较严格控制些。总而言之，对于每一个病人必须找出蛋白质的摄取以及药物剂量调整的平衡点，以达到好的代谢控制（metabolic control）。

急性期治疗：

所给的输液必须根据病人的年龄和情况来处理。如果有任何考虑到脑水肿的可能性时，输液应该被限制。

1.停止蛋白质摄取

2.给高能量饮食

(1)口服：10-20%可溶性的glucose polymer及无蛋白质的配方

(2)静脉注射：由周边注射10% glucose或由中央静脉注射10-25% glucose。

3.给phenylbutyrate到600mg/kg/day(当患者可以接受口服药时)

4.静脉注射的sodium benzoate第一个小时注射250mg/kg，接下去的24小时注射250mg/kg，药物需适度的稀释，并注意体内钠的浓度。sodium benzoate在国内没有注射剂，所以需要请药局将sodium benzoate纯化学剂中和pH并过滤消毒后才可以使用。

5.给arginine

(1)在OTC和CPS 缺乏症的病人，或鉴别诊断还不确定时，可用150mg/kg注射一小时，再以同样剂量在接下来的24小时内注射。

(2)Citrulline 和Argininosucinic aciduria的病人，可提高剂量至700 mg/kg/day。

6.处理其它的状况（如败血症等）

7.侦测颅内压，并用一般步骤来降低升高的压力，并维持灌流的压力。

8.透析

急性期的血氨移除

假如高血氨无法控制或者药品无法立刻得到，应该毫不迟疑地开始进行hemofiltration（或hemodialysis / hemodiafiltration），各种方法如下：

1.换血 (Exchange transfusion)

一般而言，换血无法清除所有的毒素。曾有报告指出以大量新鲜全血换血可以有效移除有机酸血症的有毒物质，但是由于其效果短暂，不适应于尿素循环障碍疾病。

2.腹膜透析（Peritoneal dialysis）

新生儿罹患有机酸血症时，可考虑使用腹膜透析以每小时为一周期（15分钟进，滞留30分钟，15分钟出）持续透析24到36小时。但在尿素循环障碍疾病不建议使用，因为腹膜透析对血氨的廓清率仅有6-12mL/min/m2，因此须连续使用2-5天才可把毒素移除。

3.持续血液过滤（continuous hemofiltration）

此法主要是利用一个血液过滤器（hemofilter）来过滤小分子溶剂和水分子。至于置换出的体液，则可以电解质液及静脉营养液来置换。Continuous veno-venous hemofiltration (CVVH）适合婴幼儿使用，主要是因为此法执行简单，可以应用在血流动力不稳的病婴，但须使用适合婴幼儿专用的double lumen 及过滤机。若使用Continuous hemodiafiltration（CVVHD），更可利用透析液的帮助移除更多的毒素分子，因此为最适合作为快速移除毒素分子的方法。若血流动力稳定的病婴也可考虑使用Continuous arterial-venous hemofiltration （CAVH）或CAVHD。

持续血液过滤的成功取决于过滤速率（ultrafiltration rate）。血液经过过滤器的流速越快，则移除毒素分子的效果越好。血流速度最好可以达到150cc/min/m2（新生儿为30-35 cc/min），并使用6.5号（6.5Fr）double lumen或使用两条5号（5Fr）single lumen经由股沟静脉置入。至于脐动脉导管或脐静脉导管则因管径太小且长度过长，不适合作为透析过滤使用。若合并使用透析液，则透析速率最好能大于3倍的血流速率，如此才可达到最好的廓清率。使用持续血液过滤对NH3的廓清率约为8-21 mL/min/m2，若合并使用透析液则可提高其廓清率。若持续18-48小时并配合TPN的治疗以阻断蛋白质继续崩解，则不会有血氨回升的情形发生。

4.血液透析（Hemodialysis）

血液透析是移除小分子最有效的方法，若病患体重适合且有血液透析的设备，则应优先考虑进行血液透析。血液透析对血氨廓清率可达80-100mL/min/m2，使用3-4小时即可把75%的毒素移除，但是血液透析不适合应用在新生病婴及血流动力不稳的病童，所以对这些不适合血液透析的病患，则应优先使用持续血液过滤透析（CVVHD or CVVH）以快速移除毒素。

尿素循环障碍疾病之预后

尿素循环障碍疾病患者的预后和年龄以及诊断时的病况有关。对于那些在新生儿时期就以高血氨来表现的病人，其预后是较差的。即使用最积极的方式治疗，大部份的存活者会有一些明显的并发症，并有很高的危险性还会发生代偿失调（decompensation），因此值得详细考虑肝脏移植，以提供一个较好的长期预后。对于那些较晚发病的病人，在诊断时神经学的症状和预后有关，比如有广泛脑水种的病人几乎都会死亡或者有严重的残障。大部份的病人在诊断时就可以看到过去的发病所造成的神经学伤害。