意大利教士伊波利托·阿尔多布朗迪尼（1536.2.24-1605.3.5）继英诺森九世当选为新教皇，称克雷芒八世（1592-1605年在位）。1593年法兰西新教徒纳尔瓦的亨利改宗，皈依罗马天主教，克雷芒八世当即承认他为法兰西合法国王，称亨利四世，2年后撤销了前代教皇西克斯图斯五世关于革除亨利教籍的决定。

克雷芒八世减少了枢机主教院中西班牙籍枢机主教的比例，消弱了西班牙在选举教皇的枢机主教秘密会议中的势力。意大利科学家，人文主义思想家乔尔丹诺·布鲁诺宣传尼古拉·哥白尼的日心学说，被异端裁判所高级密探莫契尼戈诱骗逮捕。1592年9月12日，教廷异端法庭正式审判，从1593年2月关押到1596年再次提审，决心以莫须有的罪名处死他。不仅要毁灭其肉体，更要从精神上摧毁他。然而，铁窗生活没有动摇布鲁诺的信念，他在一篇文章中写道：一个人的事业使他变得伟大时，他就临死不惧。1600年2月17日，刽子手们把布鲁诺押上刑场，嘴里塞了木块，剥光他的衣服，烧死在罗马鲜花广场。

1602年，克雷芒八世任命萨勒斯的弗兰西斯为日内瓦主教，鼓励他进行反法国卡尔文宗教改革。1592年，克雷芒八世颁布新版《通俗拉丁文本圣经》，称克雷芒通俗拉丁文本，是天主教会的正式版本。通俗拉丁文本圣经最初由哲罗姆奉教皇达马苏斯一世指派，约于383年编，1546年经特兰托会议将它定为唯一权威的拉丁文本。他还印行其他一些重要的礼仪书籍。他是反宗教改革运动的最后一位教皇。

1598年，法国国王亨利四世公布了《南特赦令》，这是西欧第一个承认宗教自由的国家立法文件。他表明新教度过了艰难岁月，已在法国成为一支不容否认的力量而站立起来了。

印度南部喀拉拉邦天主教会马拉巴尔教会，自称圣多马派，葡萄牙人则认为是聂斯脱利派，与罗马有联系，却不紧密。1599年的迪安会议上，马拉巴尔教会正式承认教皇，但因为反拉丁化，后来不断遭到教皇指责。

在1583年的维也纳之围后，土耳其的咖啡传入维也纳，后来陆续传到意大利，一些牧师认为咖啡是罪恶的产品，应该严加禁止，称之为魔鬼的礼物。克雷芒八世品尝之后，大加赞赏，称之为上帝的礼物。

1605年3月5日克雷芒八世病死，利奥十一世当选，年以70 岁，登位70天就死去，保罗五世即位。