简介

成分

制备

应用

注意事项

简介

【通用名】布林佐胺

【英文名称】 Brinzolamide

【商品名】派立明

【适应症】用于治疗原发性和继发性开角型青光眼和高眼压症。也可用于防治激光手术后的眼压升高。可作为对β-阻滞剂无效，或有使用禁忌症的患者的单独治疗药物，或者作为β-阻滞剂的协同治疗药物。

【药品分类】眼科用药-降眼压药-碳酸酐酶抑制药

成分

中文别名：(R)-(+)-4-乙胺基-2-(3-甲氧丙基)-3,4-二氢-2H-噻吩并[3,2-e]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺-1,1-二氧化物; -4-(乙氨基)-3,4-二氢-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-氨磺酰1,1-二氧化物; 帕瑞唑胺

英文名称：Brinzolamide

英文别名：2H-Thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide,4-(ethylamino)-3,4-dihydro-2-(3-methoxypropyl)-, 1,1-dioxide, (R)-;AL 4862;2H-Thieno[3,2-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide,4-(ethylamino)-3,4-dihydro-2-(3-methoxypropyl)-, 1,1-dioxide, (4R)-;Brinzolamide (JAN/USP);

CAS No.：138890-62-7

分 子 式：C12H21N3O5S3

分 子 量：383.51

沸 点：586 °C at 760mmHg

闪 光 点：308.2 °C

Inchi：InChI=1/C12H21N3O5S3/c1-3-14-10-8-15(5-4-6-20-2)23(18,19)12-9(10)7-11(21-12)22(13,16)17/h7,10,14H,3-6,8H2,1-2H3,(H2,13,16,17)/t10-/m0/s1密 度：1.5 g/cm3

分子结构：

制备

硫脲(1.287kg，16.93mo1)、苄基氯(1.858L，2.044kg，16.14mo1)、13.5L乙醇和4.5L水，一起回流2h。在20min中，冷却至74℃。依次加入3-乙酰基-2，5-二氯噻吩(3.0kg，15.38mo1)和10L4mol/L氢氧化钠水溶液。回流3h至反应完全，冷至室温过夜。然后加入10L水，搅拌30min，再加入3L 5.25%次氯酸钠溶液，再搅拌30min。过滤收集固体，用4×2.5L水和3×2L异丙醇洗，室温空气中干燥至恒重，得4.224kg化合物(Ⅰ)，收率97%，熔点86～88℃。化合物(Ⅰ)(1kg，3.53mo1)溶于20L乙酸乙酯，在2～10℃和搅拌下，通入氯气至无化合物(Ⅰ)检出。用大空气流量吹1h，然后通入氨气，保持温度5～15℃，反应至中间产物亚磺酰氯完全转化。再用空气吹1h，加入5L水，冷却至15℃。加人钨酸钠三水合物(583g，1.77mo1)，再在5min中加入8L30%双氧水。混合液在35℃搅拌2h，再在室温搅拌16h。加入5L水，分出有机层，再加入5L水。加入亚硫酸氢钠至无过氧化物检出，分出有机层，先用饱和碳酸氢钠洗至Ph值8，再用饱和食盐水洗。干燥，过滤，浓缩，往剩余物中加入叔丁基甲基醚，过滤收集固体，用叔丁基甲基醚洗后，在空气中干燥至恒重，得597g化合物(Ⅱ)，收率71%，熔点178～179℃。化合物(Ⅱ)(1.087kg，4.55mo1)溶于22L乙酸乙酯，在冰浴冷却下，加入90%溴化氢过溴吡啶锚(1．305kg，3.67mo1)。在10min中加入544ml硫酸，使温度升至5℃。搅拌1h至反应完全后，再搅拌30min。加入5L水，搅拌5min。分出有机层，用4×5L饱和食盐水洗至洗液的Ph值为3。干燥，过滤，浓缩，往剩余物中加入2L二氯甲烷，冷冻15min。过滤收集固体，室温空气中干燥至恒重，得1.041kg化合物(Ⅲ)，收率72%，熔点147～148℃。在氮气保护下，往反应瓶中加入化合物(Ⅲ)(4855g，2.68mo1)和12.5L叔丁基甲基醚，搅拌冷却至-40℃。在30min中加入4.5L 1.2mol/L，(+)-β-氯二异松莰烷基硼的叔丁基甲基醚溶液。在-25～-20℃搅拌3.5h至反应完全，升至0℃，在10min中加入11L 1mol/L氢氧化钠水溶液，使温度升至22℃。在室温剧烈搅拌2h，分出有机层。水层用3L叔丁基甲基醚萃取，剩下的水层用浓盐酸酸化至Ph值1，再用2×4L乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用3L饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩。加入2L甲苯，过滤收集结晶，用2L甲苯洗，再用2L二氯甲烷洗，在室温空气中干燥至恒重，得498g化合物(Ⅳ)，收率。77%，熔点126～127℃。化合物(Ⅳ)(5350g，1.46mo1)、1.75L二甲亚砜和碳酸钾(605g，4.38mo1)混合，分8份间隔1h加入1-溴-3-甲氧基丙烷(268g，1.75mo1)。加毕，反应至完全，约1.5h。在搅拌下，将反应液倾入18L饱和食盐水中，原来的反应器用水和叔丁基甲基醚洗。反应液和洗液合并，用2×4L叔丁基甲基醚萃取。萃取液用2L 1mol/L氢氧化钠水溶液、2L 1：1次氯酸钠/水、2L饱和食盐水洗。过滤，蒸出大部分溶剂后，再减压在50℃浓缩。得427g化合物(V)，收率94%，为淡黄色油状物。在氮气保护下，将化合物(V)(1.065kg，3.42mo1)加入27L干燥四氢呋喃中，冷至-70℃，在2.5h中，滴加3.08L2.5mol/L正丁基锂的己烷溶液，维持反应液的温度低于-66℃。反应1h后，通入二氧化硫至Ph值4。任温度升至室温，放置过夜。浓缩，剩余物溶于5L水。将其加入0℃的乙酸钠三水合物(2.796kg，20.5mo1)和羟胺-O-磺酸(1.549kg，13.7mo1)溶于6L水的溶液，使温度升至25℃。在室温搅拌15h后，用3×4L乙酸乙酯萃取。萃取液先用饱和碳酸氢钠溶液洗至洗液显碱性，再用饱和食盐水洗。干燥，过滤，浓缩。剩余物加入6L二氯甲烷，再加人5g晶种使结晶。过滤收集结晶，用二氯甲烷洗，在室温空气中干燥至恒重。得748g化合物(Ⅵ)，收率61%，111～113℃。化合物(Ⅵ)(28.5g，0.08mo1)、285ml乙腈和23.4ml原乙酸三甲酯混合，回流16h。冷却1h，蒸出溶剂，剩余物溶于150ml干燥四氢呋喃。在氮气保护下，在4℃加入24.5ml三乙胺和30.5g对甲苯磺酰氯，在4～7℃搅拌2h。在30min中滴加70%乙胺(260ml，2.80mo1)，维持温度低于15℃。加毕，在室温搅拌18.5h。冷至5℃，在1h中滴加280ml浓盐酸，维持温度低于30℃。用2×250ml乙醚萃取，该萃取液再用200ml 1mol/L盐酸萃取。盐酸萃取液用固体碳酸氢钠调至Ph值8，冷冻2h。过滤收集结晶，用水洗。滤液中还含有产物，再用乙酸乙酯萃取。将上述得到的结晶溶于该萃取液，可补加乙酸乙酯。干燥，过滤，浓缩。得24.0g产物，收率78%。可用异丙醇重结晶，熔点125～127℃。

应用

【用法与用量】用前摇匀，滴入结膜囊，每日2次，一次1滴。对有些患者，每日滴3次可能效果更好。推荐在点药后压迫鼻泪道或轻轻闭上眼睛，以减少眼部应用时的全身吸收剂量。当用本药替代另一种抗青光眼药物时，先停用该药物，并在第2天开始使用本药。假如同时应用不止一种抗青光眼药，滴用时间至少间隔5分钟。

【制剂与规格】布林佐胺滴眼液：1%，5ml。

【不良反应】

1.眼部：一过性雾视、短暂烧灼感和刺痒感、异物感和充血。通常不需要停药。

2.全身：滴眼后可全身吸收，常见副作用有味觉异常，包括苦味、酸味和异味、头痛。25%的用药者出现暂时性口苦。本品滴眼后可能产生磺胺类药物的副作用。一般来说，长期滴用血液中药物水平很低，很少出现口服乙酰唑胺所出现的明显电解质紊乱或其他全身性不良反应。

【禁忌证】

1.对磺胺类药物过敏和不能耐受者禁用本品。

2.有严重肝肾功能障碍者禁用。

【药理作用】碳酸酐酶抑制剂（CAIs）的作用底物是碳酸酐酶（CA），CA存在于包括眼组织在内的很多身体组织内。CA的主要功能是催化CO2+H2O=H2CO2=H+HCO3化学反应的酶。眼内CA活性增高， HCO3过多时，使房水内渗透压升高，房水生成增多，眼压增高。CA有7种类型，其中碳酸酐酶酮功酶||（CA-||）的活性较高，存在与人的睫状体和视网膜种，是房水形成的关键酶。布林佐胺是选择性和亲和力更高的CA-||可以减少房水的分泌，通过减少碳酸氢盐离子的生成从而减少了纳和水转运，房水内渗透压下降，房水生成减少，最终降低了眼压。布林佐胺还可以引起视网膜内CO2增高，CO2作用于血管，产生扩血管作用，增加眼灌注压。体外试验中，50%的有效抑制浓度是3.2nM，对CA-||的Ki值是0.13nM。

【药代动力学】布林佐胺局部滴用后被吸收进全身循环。由于它与CA-||有很强的亲和力和抑制作用，因此布林佐胺广泛分布于红细胞中，在全血中具有较长的半衰期（平均接近24d）。布林佐胺与N-脱乙基-布林佐胺在血浆中的浓度很低，通常低于可检测的浓度下限（小于7.5ng/ml）。其临床代谢动力学呈现典型的磺胺类药物的药动学特征，主要代谢部位为肝脏。原药及其代谢产物（N-脱乙基-布林佐胺）主要通过肾脏排泄。提要后，CA活性可在4周内基本恢复。

注意事项

1.孕妇：应该慎用。

2.哺乳妇女：在哺乳期最好停用本品。

3.小儿：儿童的用药安全性尚未确立，要慎用。

4.为避免增加全身副作用，本品不要和口服碳酸酐酶抑制剂同时使用。

5.长期使用应该进行血、尿常规检查和肝功能检查。

6.治疗闭角型青光眼的疗效尚未确立。不同眼药水之间至少间隔10分钟给药。

【FDA妊娠分级】

C级: 动物研究证明药物对胎儿有危害性（致畸或胚胎死亡等），或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用。