鄂豫皖抗日根据地是1938年武汉陷落后逐步开辟的，习惯上称鄂豫皖湘赣抗日根据地或鄂豫边区，也称豫鄂边区、鄂豫皖边区、湘鄂豫皖边区。

1938年10月，日本侵略者攻占武汉后，中共地方组织即在鄂豫皖发动群众，开展抗日救国斗争。1939年1月，李先念领导的新四军独立游击大队从河南竹沟出发，挺进鄂中。4月，与信阳挺进队一部合编为新四军鄂中游击支队。1939年11月，新的中共豫鄂边区委员会成立，边区各武装力量统一整编为新四军豫鄂挺进纵队，李先念任司令员，朱理治任政治委员。以白兆山、大悟山为中心的豫鄂（也称鄂豫）边抗日根据地初步创立。

1944年10月，中共鄂豫边区委改称中共鄂豫皖湘赣边区委，并成立了鄂豫皖湘赣军区，由新四军第五师师部兼军区领导机关。