病因

(一)发病原因

长Q-T间期综合征的病因很多包括先天性和获得性两个方面

1.先天性长Q-T间期综合征 包括常染色体显性遗传的Romano Ward综合征和常染色体隐性遗传的Jervell Lange-Nielsen综合征前者听力正常后者伴有先天性耳聋

关于先天性长Q-T综合征的原因曾有许多学者提出了不同的假说包括交感神经支配不平衡心肌复极异常心脏内神经变性及先天性心肌酶缺乏等目前认为先天性长Q-T综合征是由于调控心室肌细胞膜复极化离子通道的基因发生突变所致

1991年Keating等用DNA探针技术发现在一个家庭的40名长Q-T综合征的基因与IIarvey ras 1基因紧密相关或许就是长Q-T综合征的病变基因并且这一发现在另外6个长Q-T综合征的家庭中得到证实Harvey ras 1基因位于11号染色体的短臂上蛋白产物是鸟嘌呤核苷酸结合蛋白即G蛋白分布于细胞膜的内层与各种激素的受体和效应器如腺苷酸环化酶磷脂酶C和离子通道等有关Codina等观察到G蛋白和Ras蛋白调整心肌细胞受乙酰胆碱激活的K 通道影响但不足的是Moss并未发现Harvey ras 1基因与长Q-T综合征的转化关系1995年Wang等证实特发性长Q-T综合征与编码心肌细胞离子通道蛋白的基因突变有关并证实至少有3个致病基因存在即第3,7,11号染色体上scN5AHERG及KVLQTl基因的突变SCN5A编码合成心肌细胞钠通道,HERG编码合成心肌细胞钾通道KVLQTl的功能尚不十分清楚也可能与某些钾通道的合成有关

2.获得性长Q-T间期综合征

(1)药物作用：近年来临床药理学的深入研究及心电监护仪的广泛应用发现致Q-T间期延长及Tdp尖端扭转型室速的药物越来越多包括：

①抗心律失常药：在各种致长Q-T间期综合征的药物中以抗心律失常药物最常见其中又以Ⅰ类抗心律失常药最易引起长Q-T间期综合征Ⅰa类抗心律失常药如奎尼丁丙吡胺普鲁卡因胺可中度抑制传导延长心室复极是引起Tdp的确切的原因而Ⅰb类抗心律失常药如利多卡因妥卡安美西律并不延长心室复极是否引起长Q-T综合征尚有争议Ⅰc类抗心律失常药如氟卡尼恩卡尼等可轻度延长心室复极常可引起室性心动过速但是否引起Tdp认识尚不一致Ⅱ类抗心律失常药物即β受体阻滞药中仅Sotolol可致长Q-T综合征Ⅲ类抗心律失常药物和胺碘酮已证实可致长Q-T综合征及TdpⅣ类抗心律失常药即钙拮抗药中仅Bepridil可引起长Q-T综合征及Tdp

②酚噻嗪类药

③三环和四环抗抑郁药红霉素注射剂及有机磷杀虫剂等均可引起长Q-T综合征

(2)电解质代谢紊乱：文献报道低血钾低血镁低血钙等都可引起长Q-T综合征但以低血钾最为常见轻度血钾降低时Q-T间期延长不明显;中重度降低时T波与u波融合则发生长Q-T综合征

(3)缓慢型心律失常：是引起长Q-T综合征的常见原因其中最常见的是高度房室传导阻滞或完全性房室传导阻滞国内段氏报道致Tdp者占25.6%;其次为严重窦性心动过缓也可见于交界性心律窦房阻滞

(4)中枢神经系统疾病：脑外伤脑血管意外脑肿瘤等均可引起长Q-T综合征尤其是蛛网膜下腔出血者最易发生

(5)冠心病：冠心病虽不是长Q-T综合征的常见原因但急性心肌梗死变异性心绞痛的患者也可发生Q-T间期延长及Tdp

(6)其他原因：强直性肌营养不良二尖瓣脱垂综合征原发性心肌病心肌炎均可发生长Q-T综合征

(二)发病机制

长Q-T间期综合征的发病原理至今尚未完全阐明许多学者提出了一些假说但比较引人注目的有两种：

1.复极离散假说 该学说认为Q-T间期延长Tdp的发生系由于心肌不同部位的复极不一致所致

这一学说的思想基础可追溯到1940年那时wigg等在研究室颤的发病原理时提出了不同部位的心肌处于不同复极阶段时易于发生折返性心律失常并使用了“易损性(Vulnerability)”这一术语来说明当在心室不同部位给予较强刺激时激动首先沿着复极后的心肌扩布而未完全复极的心肌传导延缓或阻滞当这些未完全复极的心肌最终复极完毕后激动又折回这些心肌结果形成多部位的不稳定的折返通道产生多形性室性心动过速和室颤1963年Han等发展了这一学说并提出“不应性离散”的概念认为不同部位心肌的相对不应期明显不一致时易于发生心律失常

根据上述假说许多学者将复极离散用于探讨长Q-T综合征的发病原理并认为Q-T间期延长及Tu波可能反映了某些部位心室肌细胞动作电位的复极时间明显延迟有人研究表明正常心肌的复极离散时间为31～81ms而长Q-T综合征患者的复极离散时间可达100～270ms尤其在缓慢心律时离散时间增加更为明显

长Q-T综合征患者的Tdp常发生在心动过缓长R-R间期之后也可被R on T所诱发并可被快速心律所抑制低血钾症可延长心室肌的相对不应期及增加复极离散时间某些延长心室肌复极时间的药物如奎尼丁普鲁卡因胺等可诱发长Q-T综合征等这些都支持复极离散的学说但是该学说并不能完全解释长Q-T综合征的发生例如该学说不能解释长Q-T综合征的引发冲动即中断窦性搏动Tu波而发生折返过程的第1个异位搏动根据不应性的离散理论在Tu波时刺激易于诱发室上性心动过速但临床实践结果并非如此

2.心脏交感神经支配不平衡学说 该学说于1975年由Schwartz所提出主要针对肾上腺素依赖性长Q-T综合征而言认为本病的发生系由于左侧心脏的交感神经传出纤维活动过度而右侧功能减退所致

本学说的理论基础来自于实验及临床研究早在1966年Yanowitz等在狗的实验中发现刺激左侧星状神经节或切除右侧星状神经节可使Q-T间期延长并在猪的实验中也得到同样的结果1990年Malfatto等给新生大鼠注入神经生长因子而产生异常的交感神经支配也引起了Q-T间期延长最有力的支持材料是临床观察例如本病患者常有窦性心律减慢,与右侧星状神经节的活动减弱有关1971年Moss和McDonald首先采用左侧星状神经节切除术治疗本病有效最近Schwartz等报道85例长Q-T综合征经β阻滞药治疗无效后行左侧星状神经节切除后心律失常明显减少

尽管本学说的支持点很多但也有许多结果不相一致

3.后除极假说 晚近许多学者根据细胞电生理研究及临床研究的结果认为长Q-T综合征的机制是后除极(after depolarization)后除极是指在动作电位的锋电位之后膜电位并不立即恢复到静息状态而是继续表现一些幅度较低而持续较长时间的电位波动根据出现的时间早晚不同后除极可分为早期后除极和延迟后除极早期后除极(early afterdepolarization EAD)是发生在心室复极早期即动作电位23相的振荡性电位在心动过缓时该电位的振幅可增大其发生机制尚不清楚可能与背景钾电导减弱使K 外向电流变小或Na 内向电流Ca2 内向电流增强有关以上因素均可导致复极过程变慢动作电位时程延长晚期后除极(delay afterde polarization DAD)是发生在心室复极的晚期即动作电位3相终了时的电位在心率增快时该电位的振幅增加其发生机制是细胞内钙异常增加由瞬间内向电流(ITi)引发振荡性后电位所致

起初由于延迟后除极依赖于肾上腺素的刺激推测可能是先天性长Q-T综合征的基础而早期后除极具有心动过缓依赖性或(起搏)周期长度依赖性推测可能是获得性长Q-T综合征的基础认为延迟后除极是先天性长Q-T综合征发病基础的理由是在肾上腺素的刺激下延迟后除极的振幅增大并且许多实验及临床研究结果也提示这一点例如早年有人发现浸入儿茶酚胺中的犬心浦肯野氏纤维冠状窦和猿心二尖瓣等均可产生延迟后除极1984年Schechter等在体外实验中证实犬心室肌细胞在肾上腺素的单独作用下即可产生延迟后除极但是近年来的研究表明先天性长Q-T综合征和获得性长Q-T综合征的病理生理机制都是早期后除极

在先天性长Q-T间期综合征的研究中Levine Bailey和El sherif等发现阻滞钾通道及增加钙内流能诱发早期后除极的发生从而延长心肌复极时间而引起触发活动及室性快速性心律失常1981年Hartzler Osborn等用常规双极电极技术在JeryeⅡ和Lange Nielsen综合征患者的右室肌记录到早期后除极并发现在左侧星状神经节阻断后其振幅明显降低随后Bonatti等报道10例长Q-T综合征其中8例为获得性长Q-T综合征而2例为先天性长Q-T综合征所有病例均可用单相动作电位记录技术记录到早期后除极并发现先天性与获得性之间并无明显区别最近EggeLing等用信号平均心电图技术在体表记录到Romano Ward长Q-T综合征患者早期后除极并发现使用β阻滞剂后可以消失根据基因突变结果Vincent和Eggeling进一步推测Harlleg ras 1基因的产生使G蛋白的功能发生改变使细胞膜的钾离子通道和β-肾上腺素能受体发生损害导致早期后除极及心律失常

获得性长Q-T间期综合征的发生机制已有较一致的认识即由早期后除极所致这一结论已为许多实验和临床研究所证实例如1983年,Brachmann等用氯化铯给家犬静脉注射结果引起了短暂性窦性心律减慢及Q-T间期延长T波形态改变继而发生多型性室性心动过速其特征与间歇依赖性长Q-T综合征病人的表现完全相同由于铯可阻滞复极时钾离子流而使复极延缓若将浦肯野纤维浸入氯化铯溶液中可引起早期后除极及触发活动并且犬的在体心内单相动作电位记录证实在氯化铯的作用下与早期后除极相似的波形可引起Tdp因此许多学者认为早期后除极是异常Tu波及心律失常的基础另外体外实验中将浦肯野纤维浸入低浓度钾溶液及治疗浓度的奎尼丁中用单相动作电位记录技术可记录到心动过缓依赖性的早期后除极进一步证实了两者间关系临床研究结果为这一假说进一步提供了支持Bonatli等用吸附电极在获得性长Q-T综合征患者中记录到类似早期后除极的波形Coraboeuf等在酸中毒抑制复极期钾离子外向电流的浦肯野纤维记录到早期后除极并注意到Bonatu所观察到的现象由此进一步推测早期后除极在心率增快时可被抑制

4.心动过速形态扭转的机制 早年Dessertenee认为是两个异位节律点互相竞争而交替获得主导心律显然两个起源的心动过速若频率相差不大时则可产生特异性的扭转形态

根据不应期离散学说心室肌的不应期不一致将形成两种不同的折返通道两种折返性心动过速竞争主导心律根据后除极学说在心律失常可能是连续QRS波群的起源部位在心肌内逐渐移动并假设后除极的产生是广泛的但某一部位可能对肾上腺素或其他因素的敏感性更高如果整个心室肌均有后电位产生则可能每个主导部位有变慢的内在倾向性并将主导权让给邻近的部位而导致心律失常的起源部位在整个心脏内移动也可能是两个部位竞争主导心律Tdp的自行终止可能是高频率的室性心动过速作为一种短阵猝发冲动而抑制了后除极的电位的缘故

已经证明长Q-T间期综合征患者无论是间歇依赖型还是特发型其发生机制都是尖端扭转型室性心动过速在尖端扭转型室性心动过速发作时室率一般为160～280次/min且心室几乎失去收缩引起心输出量骤减血压下降病人出现意识丧失而发生晕厥有些患者可进一步发展成心室颤动而发生猝死。