81号州际公路（Interstate 81，简称I-81）是美国州际公路系统的一部份。北接加拿大安大略401省道，南至田纳西州丹德里治 (Dandridge)。全长854.89哩（1375.81公里）。与美国国道11大致平行。

沿阿帕拉契山脉而行，由于相对起95号州际公路比较远离城市，成为货车行走美国东岸的主要通道。

里程及所经主要城镇

所经州份 里程数[1] 所经主要都市

田纳西州 75.66 121.76 诺克斯维尔、摩里斯镇、格林维尔、强森市、金斯波特、布利斯托

维吉尼亚州 324.92 522.91 布利斯托、黑堡、哈里森堡、勒星顿、洛亚诺克、斯汤顿、史特拉斯堡、温彻斯特

西维吉尼亚州 26.00 41.84 马丁斯堡

马里兰州 12.08 19.44 汉格斯镇

宾夕法尼亚州 232.63 374.38 钱伯斯堡、卡里索、海索顿、威尔克斯-巴里、斯克兰顿

纽约州 183.60 295.48 宾汉顿、科特兰、雪城、水镇

全长 854.89 1,375.81