扎来普隆

临床研究

扎来普隆

【中文名称】：扎来普隆

【英文名称】：Zaleplon

【化学名称】：3-[3-氰基吡唑(1,5-a)并嘧啶-7]-N-乙基乙酰苯胺

【分子式】：C17H15N5O

【 CAS编号】：151319-34-5

【化学名】 N-[3-（3-氰基吡唑[1,5-a]嘧啶-7-基）苯基]-N-乙基乙酰胺

【结构式及分子式、分子量】 分子式:C17H15N5O 分子量:305.34

【性状】本品为白色片。

【药理毒理】药理作用扎来普隆为催眠药，其化学结构不同于苯二氮卓类、巴比妥类及其它已知的催眠药，可能通过作用于γ氨基丁酸-苯二氮卓（GABA-BZ）受体复合物而发挥其药理作用。非临床研究显示扎来普隆可选择性结合于脑GABAA受体复合物α亚单位的ω-1受体。扎来普隆与纯化GABAA受体（（α）1β1γ2[ω-1]和（α）2β1γ2[ω-2]）结合试验结果显示其与上述受体亲合力较低，可优先结于与ω-1受体。毒理研究生殖毒性：生殖毒性试验中，大鼠在交配前经口给予扎来普隆100mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的49倍），可导致动物死亡和生育力下降。后续研究显示扎来普隆主要引起雌性动物生育力受损。妊娠大鼠和家兔致畸敏感期分别经口给予扎来普隆达100和50mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的49倍和48倍），未见明显致畸作用。但大鼠经口给予扎来普隆100mg/kg/天后，胎仔在出生前、后均出现发育不良；此剂量也可产生母体毒性，使其在给药期间出现中毒体征和体重增加减慢。对大鼠仔代发育无影响剂量为10mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的5倍）。在所有给药剂量下家兔胚胎和胎仔的发育未受到影响。围产期试验中，雌性大鼠在妊娠后期和哺乳期给予扎来普隆7mg/kg/天，仔代动物死产和出生后死亡率升高，生长和身体发育减慢。此剂量下未见动物出现母体毒性。对仔代发育的无影响剂量为1mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的0.5倍）。研究显示，子宫内和受乳期仔代动物暴露于药物可能导致其出现生存能力和发育方面的不良反应。遗传毒性：体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验显示，无论是否存在代谢活化剂，扎来普隆均有诱裂变作用，可引起染色体结构和数目的畸变（多倍体和核内再复制）。体外人淋巴细胞试验中，仅在其最高试验浓度和有代谢活化剂的条件下引起染色体数目畸变。扎来普隆在体外Ames细菌试验和中国仓鼠卵巢HGPRT基因突变试验中均未见致突变性，在小鼠骨髓微核试验和大鼠骨髓染色体畸变试验中无诱裂作用，在大鼠肝细胞期外DNA合成试验中未引起DNA损伤。致癌性：进行了大鼠和小鼠终生致癌试验。小鼠连续2年经口给予扎来普隆25、50、100和200mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的6～49倍），高剂量组雌鼠的肝细胞腺瘤发生度显著升高。大鼠连续2年经口给予扎来普隆1、10、20mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的0.5～10倍），未见明显致癌性。

【药代动力学】据国外文献报道，在500多名健康人（包括年轻和年老的）、哺乳妇女和有肝病或肾病的病人，进行了扎来普隆的药代动力学研究。在健康受试者中，进行了单量给药60mg和一天一次给药15mg、30mg共10天的药代动力学研究，扎来普隆很快地被吸收，达峰浓度时间大约为1小时，消除半衰期（t1/2）大约为1小时，一天一次给药扎来普隆没有药物累积，而且在治疗范围内,它的药代动力学是与剂量成比例的。 1．吸收扎来普隆在口服后，吸收迅速且完全，1小时左右达到血浆峰浓度。其绝对生物利用度大约为30%，有明显的首过效应。 2．分布扎来普隆是一个脂溶性的化合物，静脉给药后，分布容积大约是1.4L/kg，分布在血管外组织。体外血浆蛋白结合率大约是60%±15%，并且不受扎来普隆10～1000ng/ml浓度范围的限制，这表明扎来普隆对蛋白结合率的变化是不敏感的，扎来普隆在血液和血浆中的比率大约是1，这表示扎来普隆是均匀地分布在整个血液而没有广泛地分布在红细胞里。 3．代谢在口服给药后，扎来普隆被广泛地代谢，在尿中，仅有不超过剂量的1%是原药，扎来普隆主要被醛氧化酶代谢为5-氧-扎来普隆，扎来普隆很少被CYP3A4代谢为脱乙基扎来普隆，并很快被醛氧化酶转化为5-氧脱乙基扎来普隆，这些代谢产物然后被转化为葡萄糖醛酸化合物，并在尿中消除，所有的扎来普隆代谢产物均无药理活性。 4．清除在口服或静脉给药后，扎来普隆很快被清除，平均t1/2大约是1小时，扎来普隆口服血浆清除率大约为3L/h/kg，静脉血浆清除率大约为1L/h/kg，如肝血流正常和忽略肾清除，估计扎来普隆的肝脏提取率是0.7，表明扎来普隆的首过效应是非常明显的。在服用有放射标记的扎来普隆后，在48小时内，可在尿中回收70%（6天内可回收71%），包括所有的扎来普隆代谢物和它们的葡萄糖醛酸，另外在粪便中可回收17%，主要是5-氧-扎来普隆。 5．食物作用在健康成年人中，高脂肪和难消化的食物，可延长扎来普隆的吸收，延迟时间大约为2小时，并且Cmax减少大约35%，扎来普隆AUC和清除半衰期没有明显的影响，这表明，在用完高脂肪和难消化的食物后，立即服用扎来普隆，其起效时间会有影响。对老年人进行扎来普隆药代动力学的三项研究的结果显示，扎来普隆的药代动力学和年青人没有明显的不同。性别：在男性和女性中，扎来普隆的药代动力学没有明显的不同。人种：以日本人作为亚洲人的代表作了扎来普隆的药代动力学研究，对这个组，Cmax和AUC分别增强37%和64%，这可能和体重不同有关，也有可能由于饮食、环境或别的因素而引起酶活性的不同。肝脏损伤：扎来普隆首先是被肝脏代谢，接着进行全身代谢，其口服清除率在代偿和代偿机能失调的病人减少70%和87%，和健康人相比，导致平均Cmax和AUC明显减少，因此中、轻度肝脏损伤病人服用扎来普隆时，应适当减少剂量，患有严重的肝脏损伤病人不建议服用扎来普隆。肾脏损伤：因为由肾脏排泻的扎来普隆原药不到1%，在肾功能不全的病人中，其药代动力学没有明显变化，因此对中、轻度肾脏损伤病人没有必要调整剂量，但对严重的肾脏损伤病人还需进一步研究。

【适应症】适用于入睡困难的失眠症的短期治疗。临床研究结果显示扎来普隆能缩短入睡时间，但还未表明能增加睡眠时间和减少清醒次数。

【用法与用量】口服，一次5～10mg（半～1片），睡前服用或入睡困难时服用。与所有的镇静催眠药一样，当清醒时，服用扎来普隆会导致记忆损伤、幻觉、协调障碍、头晕。体重较轻的病人，推荐剂量为一次5mg（半片）。老年病人、糖尿病人和轻、中度肝功能不全的病人，推荐剂量为一次5mg（半片）。每晚只服用一次。持续用药时间限制在7~10天。如果服药7~10天后失眠仍未减轻，医生应对患者失眠的病因重新进行评估。

【不良反应】服用扎来普隆后，可能会出现的较轻的头痛、嗜睡、眩晕、口干、出汗及厌食、腹痛、恶心呕吐、乏力、记忆困难、多梦、情绪低落、震颤、站立不稳、复视、其他视力问题、精神错乱等不良反应。其它不良反应包括：（1）服用扎来普隆（10或20mg）后，1小时左右会出现短期的记忆损伤，20mg剂量时损伤作用更强，但2小时后没有损伤作用发生；（2）服用扎来普隆（10或20mg）后，1小时左右有预期的镇静和精神运动损伤作用，但2小时后，就没有损伤作用；（3）反弹性失眠是剂量依赖性的，临床试验表明，5mg和10mg组在停药后的第一个晚上没有或很少有反弹性失眠，20mg组有一些，但在第二天晚上即消失。

【禁忌症】 1、本品过敏者禁用。 2、严重肝、肾功能不全者禁用。 3、睡眠呼吸暂停综合症患者禁用。 4、重症肌无力患者禁用。 5、严重呼吸困难或胸部疾病患者禁用。

【注意事项】为了确保安全而有效地使用扎来普隆，必须注意以下事项： 1、本品为国家特殊管理的第二类精神药品，必须严格遵守国家对精神药品的管理条例，严格在医生指导下使用。 2、不要超过医生指定的使用期限。长期服用可能会产生依赖性，有药物滥用史的患者慎用。 3、在服用扎来普隆后，如发现行为和思考异常，请和医生联系。 4、告诉医生你可能服用的所有药物包括非处方药，如果饮酒的话，也应告诉医生。当服用扎来普隆或其它安眠药期间，禁止饮酒。 5、除非能保证4个小时以上的睡眠时间，否则不要服用本品。 6、没有医生的指导，不要随意增加扎来普隆的用量。 7、第一次服用扎来普隆或别的催眠药时，应该知道这些药物在第二天仍然会有一些作用，当需要头脑清醒时，比如驾驶汽车、开机器等须慎用。 8、停止服药后的第一或两个晚上，可能入睡较困难。 9、如果你已怀孕或即将怀孕或正在哺乳，请告诉医生。 10、不要和别人分享扎来普隆，药物应放在儿童拿不到的地方。 11、如果你有抑郁症的话，请告诉医生。 12、扎来普隆起效快，应在上床前立即服用，或上床后难以入睡时服用。 13、为了使扎来普隆更好地发挥作用，请不要在用完高脂肪的饮食后立即服用本品。 14、因为扎来普隆的不良反应是剂量相关性的，因此应尽可能用最低剂量，特别是老年人。 15、与作用于脑部的药物联合使用时，可能因协同作用而加重后遗作用导致清晨仍思睡。这些药物包括：用于治疗精神性疾病的药物（如精神抑制、催眠、抗焦虑药、镇静、抗抑郁药）。用于止痛的药（如麻醉止痛药），用于癫痫发作、惊厥的药物（如抗癫痫药），麻醉和用于治疗变态反应的药物（如镇静抗组胺药）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】怀孕期间服用本品的安全性未得到数据证实，而且本品代谢入乳汁中，因此哺乳期母亲及将要或已经怀孕妇女禁用本品。

【儿童用药】没有数据证实儿童服用本品的安全性，所以儿童（小于18岁者）禁用本品。

【老年患者用药】本品可用于老年人，包括大于75岁的老人。在老年人及老年妇女包括大于75岁的与健康青年志愿者比较，本品的药代动力学没有明显的不同。由于老年病人对安眠剂影响敏感些，推荐剂量为5mg。

【药物相互作用】与中枢神经系统药物：乙醇：本品可增强乙醇对中枢神经系统的损伤作用，但不影响乙醇的药代动力学。丙咪嗪：本品与丙咪嗪合用后，清醒程度降低，运动精神行为能力损伤，相互作用是药效学，而没有药代动力学的变化。帕罗西汀：本品与帕罗西汀合用无相互作用。硫利达嗪：本品与硫利达嗪合用后，清醒程度降低，运动精神行为能力损伤，相互作用是药效学，而没有药代动力学的变化。与酶诱导/抑制药物：与酶诱导剂比如利福平合用，会使本品的Cmax和AUC降低4倍。本品与苯海拉明合用无药代动力学相互影响，但由于两者都有镇静作用，合用需特别注意。与影响肾消除药物合用：与布洛芬合用无明显药代动力学变化。

【药物过量】扎来普隆用药过量的临床研究较少，在临床前研究中注意到，过量用药有中枢神经系统抑制作用的表现，轻微的症状有：瞌睡、昏睡及意识模糊等。严重的症状有：共济失调、肌张力减退、低血压、有时昏迷甚至死亡。建议的治疗：按照药物过量处理的一般原则进行治疗，并保证支持，对症治疗。动物研究表明氟马西尼可拮抗扎来普隆，但还没有用于临床。

临床研究

【功效主治】 适用于入睡困难的失眠症的短期治疗。临床研究结果显示扎来普隆能缩短入睡时间，但还未表明能增加睡眠时间和减少清醒次数 【化学成分】 化学名称：3-[3-氰基吡唑(1,5-a)并嘧啶-7]-N-乙基乙酰苯胺。

【药理作用】 药理作用扎来普隆为催眠药，其化学结构不同于苯二氮卓类、巴比妥类及其它已知的催眠药，可能通过作用于γ氨基丁酸-苯二氮卓（GABA-BZ）受体复合物而发挥其药理作用。非临床研究显示扎来普隆可选择性结合于脑GABAA受体复合物α亚单位的ω-1受体。扎来普隆与纯化GABAA受体（（α）1β1γ2[ω-1]和（α）2β1γ2[ω-2]）结合试验结果显示其与上述受体亲合力较低，可优先结于ω-1受体。毒理研究生殖毒性：生殖毒性试验中，大鼠在交配前经口给予扎来普隆100mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的49倍），可导致动物死亡和生育力下降。后续研究显示扎来普隆主要引起雌性动物生育力受损。妊娠大鼠和家兔致畸敏感期分别经口给予扎来普隆达100和50mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的49倍和48倍，未见明显致畸作用。但大鼠经口给予扎来普隆100mg/kg/天后，胎仔在出生前、后均出现发育不良；此剂量也可产生母体毒性，使其在给药期间出现中毒体征和体重增加减慢。对大鼠仔代发育无影响剂量为10mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的5倍。在所有给药剂量下家兔胚胎和胎仔的发育未受到影响。围产期试验中，雌性大鼠在妊娠后期和哺乳期给予扎来普隆7mg/kg/天，仔代动物死产和出生后死亡率升高，生长和身体发育减慢。此剂量下未见动物出现母体毒性。对仔代发育的无影响剂量为1mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的0。5倍）。研究显示，子宫内和受乳期仔代动物暴露于药物可能导致其出现生存能力和发育方面的不良反应。遗传毒性：体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验显示，无论是否存在代谢活化剂，扎来普隆均有诱裂变作用，可引起染色体结构和数目的畸变（多倍体和核内再复制）。体外人淋巴细胞试验中，仅在其最高试验浓度和有代谢活化剂的条件下引起染色体数目畸变。扎来普隆在体外Ames细菌试验和中国仓鼠卵巢HGPRT基因突变试验中均未见致突变性，在小鼠骨髓微核试验和大鼠骨髓染色体畸变试验中无诱裂作用，在大鼠肝细胞期外DNA合成试验中未引起DNA损伤。致癌性：进行了大鼠和小鼠终生致癌试验。小鼠连续2年经口给予扎来普隆25、50、100和200mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的6-49倍），高剂量组雌鼠的肝细胞腺瘤发生度显著升高。大鼠连续2年经口给予扎来普隆1、10、20mg/kg/天（按体表面积折算，约为推荐人用最大剂量的0。5-10倍），未见明显致癌性。

【药物相互作用】 与中枢神经系统药物：乙醇：本品可增强乙醇对中枢神经系统的损伤作用，但不影响乙醇的药代动力学。丙咪嗪：本品与丙咪嗪合用后，清醒程度降低，运动精神行为能力损伤，相互作用是药效学而没有药代动力学的变化。帕罗西汀：本品与帕罗西汀合用无相互作用。硫利达嗪：本品与硫利达嗪合用后，清醒程度降低，运动精神行为能力损伤，相互作用是药效学而没有药代动力学的变化。与酶诱导/抑制药物：与酶诱导剂如利福平合用，会使本品的Cmax和AUC降低4倍。本品与苯海拉明合用无药代动力学相互影响，但由于两者都有镇静作用，合用需特别注意。与影响肾消除药物合用：与布洛芬合用无明显药代动力学变化。

【不良反应】 服用扎来普隆后，可能会出现较轻的头痛、嗜睡、眩晕、口干、出汗及厌食、腹痛、恶心呕吐、乏力、记忆困难、多梦、情绪低落、震颤、站立不稳、复视、其它视力问题、精神错乱等不良反应。

其它不良反应包括：1 服用扎来普隆（10或20mg）后，1小时左右会出现短期的记忆损伤，20mg剂量时损伤作用更强，但2小时后没有损伤作用发生。

2 服用扎来普隆（10或20mg）后，1小时左右有预期的镇静和精神运动损伤作用，但2小时后，就没有损伤作用。

3 反弹性失眠是剂量依赖性的，临床试验表明，5mg和10mg组在停药后的第一个晚上没有或很少有反弹性失眠，20mg组有一些，但在第二天晚上即消失。

【禁忌症】 1 本品过敏者禁用。

2 严重肝、肾功能不全者禁用。

3 睡眠呼吸暂停综合症患者禁用。

4 重症肌无力患者禁用。

5 严重呼吸困难或胸部疾病患者禁用。