隆武二年（1646）十一月十八日，明两广总督丁魁楚、广西巡抚瞿式耜等拥戴桂王朱由榔于肇庆称帝，以次年为永历元年。朱由榔，明神宗之孙，桂恭王朱常瀛少子。初封永明王。为人懦弱寡断，昏庸无能。 正当南明政权形势万分危急之际，大顺农民军余部出现在抗清斗争最前线，挽救了危局。自李自成死后，余部分为二支，分别由郝摇旗、刘体纯和李过、高一功率领，先后进入湖南，与明湖广总督何腾蛟、湖北巡抚堵胤锡联合抗清。 永历元年（1647），郝摇旗部护卫逃来广西的桂王居柳州，并出击桂林。年底，大败清军于全州，进入湖南。次年，大顺军余部又同何腾蛟、瞿式耜的部队一起，在湖南连连取得胜利，几乎收复了湖南全境。这时，广东、四川等地的抗清斗争再起，清江西提督金声桓、清广东提督李成栋、清广西巡抚耿献忠、清大同总兵姜镶、清延安营参将王永强、清甘州副将米喇印先后反正回归明朝，清军后方的抗清力量也发动了广泛的攻势。另外，永历帝朱由榔还专门派使节前往川东石柱争取四川总兵、忠贞侯秦良玉的支持：《春晖堂笔记》写本卷中《永历杂记》有一则云：“当入滇之先，遣使往忠州加秦良玉太子太傅，任以四川招讨使，仍以镇东将军督兵靖川中诸贼。”。一时间，永历政权名义控制的区域扩大到了云南、贵州、广东、广西、湖南、江西、四川七省，还包括北方山西、陕西、甘肃三省一部以及东南福建和浙江两省的沿海岛屿，出现了南明时期第一次抗清斗争的高潮。 在抗清名将何腾蛟、瞿式耜、堵胤锡、郑成功等的支持下，尤其是大顺、大西农民军与之联合抗清，永历政权得以生存下来，支撑台湾及中南、西南数省半壁江山，声势颇大。永历二年（1648）春收复了湖广、湘桂部分地区。永历六年（1652）收复广西全境。接着北取长沙，东扫江西，收复二州16郡。 但永历政权内部矛盾重重，各派政治势力互相攻讦，农民军也倍受排挤打击，不能团结对敌，这就给了清军以喘息之机。永历三年至四年（1649—1650），何腾蛟、瞿式耜、张同敞等人先后在湘潭、桂林的战役中被俘牺牲，清军重新占领湖南、广西；其他刚刚收复的失地也相继丢掉了。不久，李过病亡，其子李来亨同其他农民军将领率部脱离南明政府，转移到巴东荆襄地区组成夔东十三家军，独立抗清。这支部队一直坚持到清康熙三年（1664）。 永历六年（1652），南明永历朝廷接受张献忠部将孙可望、李定国联合抗清建议，定都安龙。不久，以大西军余部为主体的南明军对清军展开了全面反击。李定国率军8万东出湖南，取得靖州大捷，收复湖南大部；随后南下广西，取得桂林大捷，击毙清定南王孔有德，收复广西全省；然后又北上湖南取得衡州大捷，击毙清敬谨亲王尼堪，天下震动。同时，刘文秀亦出击四川，取得叙州大捷、停溪大捷，克复川南、川东。孙可望也亲自率军在湖南取得辰州大捷。东南沿海的张煌言、郑成功等的抗清军队也乘机发动攻势，接连取得磁灶大捷、钱山大捷、小盈岭大捷、江东桥大捷、崇武海大捷、海澄大捷的一连串胜利，并接受了永历封号。一时间，永历政权名义控制的区域恢复到了云南、贵州、广西三省全部，湖南、四川两省大部，广东、江西、福建、湖北四省一部，出现了南明时期第二次抗清斗争的高潮。 之后，刘文秀于四川用兵失利，在保宁战役中被吴三桂侥幸取胜。而孙可望妒嫉李定国桂林、衡州大捷之大功，逼走李定国，自己统兵却在宝庆战役中失利。东南沿海的郑成功也在漳州战役中失利。所以明军在四川、湖南、福建三个战场上没能扩大战果，陷入了与清军相持的局面。之后李定国与郑成功联络，于永历七年（1653）、八年（1654）率军两次进军广东，约定与郑成功会师广州，一举收复广东。虽然李定国部队先后取得高州大捷和江门大捷，但郑军屡误约期，加上瘟疫流行，导致肇庆战役和新会战役没能成功。但郑成功部队并没有闲着，永历十年（1656），郑军取得泉州湾大捷，十一年（1657）又取得护国岭大捷，同年王兴率部取得文村大捷。 永历十年（1656年），孙可望秘谋篡位，引发了南明内部一场内讧，李定国拥永历帝至云南，次年大败孙可望，孙可望势穷降清。孙可望降清后，西南军事情报尽供清廷，云贵虚实尽为清军所知。永历十二年（1658年）四月，清军主力从湖南、四川、广西三路进攻贵州。年底吴三桂攻入云南，次年正月，下昆明，进入云南，桂王狼狈西奔，进入缅甸。李定国率全军设伏于磨盘山，企图一举歼灭敌人追兵，结果因内奸泄密导致未能大获全胜，南明军精锐损失殆尽，此即磨盘山血战。 这时郑成功趁清军主力大举攻击西南之际，率领十余万大军北伐，接连取得定海关大捷、瓜州大捷、镇江大捷一系列的胜利。郑军一度兵临南京城下，并收复长江中下游四府地方，然而郑军中了清军缓兵之计，最终失败，撤回厦门。清军派大军围攻厦门，企图一举歼灭郑成功，但郑成功沉着应战，取得厦门海大捷的胜利，稳定了东南沿海局势。 永历十五年（1661年），吴三桂率清军入缅，索求桂王，十二月缅甸国王将桂王交于清军，次年四月桂王与其子等被吴三桂处死于昆明。七月，李定国在勐腊得知桂王死讯，亦忧愤而死。其后退守台湾郑成功集团沿用南明永历法统直到永历三十七年十二月郑克塽降清止，郑成功政权名义上一直奉朱术桂为监国，使用永历年号。 这次南明政权的抵抗斗争虽然最终失败了，但它的影响和意义是极其深远的。