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词条 乙型肝炎病毒相关性肾炎
释义

乙型肝炎病毒相关性肾炎(hepatitis B virus associated glomerulo -nephritis,HBV-GN)定义为慢性HBV感染导致的免疫复合物性肾小球疾病,以蛋白尿为主要表现,可伴有镜下血尿,部分病人可发展至肾功能不全和尿毒症。它是我国儿童常见的继发性肾小球疾病,也是儿童膜性肾病的主要病因,随着免疫功能的发育和健全,部分病人可自发缓解。成人也可发病,但很少自发缓解,预后较儿童为差。

西医学名:乙型肝炎病毒相关性肾炎

英文名称:hepatitis B virus associated glomerulo -nephritis,HBV-GN

所属科室:内科 - 肾内科

发病部位:肾脏

主要症状:蛋白尿

概述

1971年,Combes等首先在1例53岁的膜性肾病患者的肾穿刺标本中发现肾小球基底膜上有HBsAg(乙肝表面抗原)成分沉积,此后相继在膜增生肾炎、IgA肾病患者肾组织发现乙肝病毒抗原,,HBV与肾脏病之间关系也得到人们关注。1989年在北京召开的HBV-GN座谈会将其命名为乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎,简称乙肝相关性肾炎。为进一步规范HBV-GN的诊断和治疗,2000年11月中华医学会儿科学分会肾脏病学组在珠海召开了研讨会,制定了HBV-GN的诊断、治疗方案(草案)。2008年中华医学会儿科学分会肾脏病学组在原有诊疗常规的基础上,参考国内外最新研究成果,按照循证医学的原则,修订指南。

并非所有乙肝患者出现的肾脏损害都能被称为HBV-GN,根据定义:只有慢性HBV感染导致的免疫复合物性肾小球疾病才可诊断HBV-GN,换言之,HBV应当是致病原因,有效清除病毒抗原后,肾病应能改善甚至完全缓解。事实上,临床上肾病合并乙肝感染(如微小病变性肾病、糖尿病肾病合并乙肝)远较HBV-GN多见,此类患者肾组织无乙肝病毒抗原,单纯抗病毒治疗也不能改善肾病,因此并非HBV-GN,治疗上分别治疗即可。南京军区南京总医院全军肾脏病研究所报告,13519例肾活检患者中,HBV—GN占2.5‰,而肾病住院患者乙肝感染者占70-100‰,可见绝大多数并非HBV-GN。HBV相关的肾脏损害还有结节性多动脉炎和肾小管损伤如肾小管酸中毒,由于并非免疫复合物性肾小球疾病,也被排除在HBV-GN之外。

流行病学

发病率

HBV-GN的发生与HBV感染密切相关,HBV-GN的发病率也大致与HBV感染率高低相平行。儿童免疫功能尚未发育完善,HBV-GN发病率明显高于成人。中华医学会儿科学分会肾脏病学组1982年收集全国20家医院儿童肾脏活检结果,HBVGN占肾脏活检儿童的8.7%。南京军区南京总医院报告HBV—GN占2.5‰。男性发病率是女性的1.5-2倍。

病理类型分布

HBV-GN的病理改变以膜性肾病(MN)为特征,膜增生性肾小球肾炎是次常见的病理改变,其他病理类型少见。周建华等统计的745例儿童HBV-GN中,膜性肾病507例(70.6%)、膜增生性肾炎49例(6.8%)、IgA肾病25例(3.5%)、非IgA系膜增生性肾炎66例(9.2%)。因此,膜性肾病是HBV-GN主要病理类型,膜增生性肾炎也有一部分,也被视为HBV-GN的特征性病理改变之一。从上述数据看,IgA肾病特别是系膜增生性肾炎并不比膜增生性肾炎少,但并不被视为HBV-GN的特征性病理改变,因为目前国内外对此分歧较大,很多学者认为IgA肾病或系膜增生性肾炎是肾炎恢复期的非特异表现,;而且与HBV相关膜性肾病(HBVMN)抗病毒治疗后肾病可完全缓解不同,目前并无资料表明单纯抗病毒治疗可导致此类IgA肾病患者完全缓解。

非典型膜性肾病:HBV-GN的MN的病理特征与原发MN不同,为“非典型膜性肾病”,常伴一定程度系膜增生,内皮细胞增生和肾小球内浸润细胞增多,嗜复红物常广泛沉积于肾小球上皮侧、系膜区,也可沉积于内皮下。除C3、IgG沉积外,也常有IgM、IsA、CA及Clq沉积,可出现“满堂亮”现象,呈颗粒样沉积,沿毛细血管襻分布,也可见于系膜区。单纯从光镜下有时难以与狼疮性肾炎相区分,但电镜下如见到病毒颗粒则支持HBVMN的诊断。

HBV抗原沉积

2008年指南将HBV-GN诊断标准中HBV抗原沉积于肾组织改为沉积于肾小球。肾小球HBV抗原检出率因所用抗体和检测方法(免疫荧光、PAP、ABC)、病理种类不同而有所区别。国内12所医院HBV—GN中,HBsAg总的阳性率为354/379(93.4%),HBeAg阳性率为164/313(52.4%)。由于检测试剂问题,国内进行HBeAg沉积检测的很少,南京军区南京总医院崔敏等报道在HBV相关膜性肾病中HBeAg阳性率为20/25(80%)、HBcAg阳性率为22/25(88%)。综合我国香港、台湾地区和国外HBV—GN报道,ltBeAg阳性率为55/61(90.2%)、HBcAg阳性率为64/68(94%)。目前还难以确定检测哪种HBV抗原最适宜,建议3种抗原都检查,以相互印证,减少漏诊。

HBV—DNA在HBV—GN患者肾小球内系膜细胞、内皮细胞、上皮细胞、肾小管、肾间质和血管均有不同程度的分布,但肾组织检出率也明显低于HBV抗原检测,大致在50%左右旧J,临床实用价值有限,不适宜作为诊断HBV-GN标准,2008年指南将之排除在外。

发病机制

循环免疫复合物介导的炎性反应

HBV三个主要的抗原(HBsAg、HBcAg、HBeAg)在肾小球毛细血管壁或系膜区均有沉积。陈佳等报道肾组织中HBV标志物阳性率为73. 3%,其中HBsAg阳性率为63. 3%, HBcAg阳性率为40%, HBsAg和HBcAg同时检出率为30%。一般认为,能够穿过肾小球基底膜定位于上皮下的物质相对分子质量应较小[一般为( 3 ~5) ×10∧5 , < 1 ×10∧6 ] ,并且携带阳电荷。HBeAg相对分子质量较小,与其抗体HBeAb结合后相对分子质量仍< 10∧6,而且其等电点提高到6. 4 ~8. 4,可以穿过肾小球基底膜到达上皮下。HBsAg、HBcAg相对分子质量较大( > 10∧6 ) ,且携带阴电荷,其循环免疫复合物不易穿过GBM并沉积于上皮下,但可沉积在系膜区和内皮下,病理学研究也证实其在上述部位沉积。免疫复合物沉积在肾组织,激活补体及一系列细胞因子导致免疫性肾脏损害,这是HBV-GN主要的发病机制。

机体细胞免疫功能失衡

研究表明HBVMN患者存在T细胞亚群失衡,CD4 + T细胞减少,而CD8 + T细胞增多, CD4 + /CD8 + 下降, CD4 + /CD8 + 与24 h尿蛋白水平呈负相关[ 15 ]。CD4+ T细胞的减少会使特异性抗体产生不足, 难以清除游离的HBV及其抗原成分, 造成HBV 在体内持续存在,不断地感染细胞。他们还发现,HBVMN患者的血液循环中有低水平的HBeAg-HBeAb复合物,不伴肾脏损害的HBV 携带者则无,提示HBVMN患者可能存在某种细胞免疫缺陷,不能有效清除病毒。同时HBVMN患者的细胞毒性T细胞的活性较HBV携带者低, IL2 及IFNγ水平也明显低于后者,但Th2分泌的IL10 较后者高,提示对HBV的清除能力下降,说明HBVMN患者可能对HBV 不能产生足够的细胞免疫反应,当HBV感染时易发生HBVGN。

临床表现

临床特点

儿童患者多在2—12岁发病,平均年龄为6岁,男童显著多于女童,可高达90%。临床大多表现肾病综合征(73%),有一些表现为非肾病范围蛋白尿和镜下血尿。肉眼血尿、高血压和肾功能不全较少。大多无肝脏病症状,有近半数患儿丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。南京军区总医院程震等观察了51例HBVMN成年患者,男性占82.5%。平均年龄35岁。起病时HBV-DNA均阳性,66.2%的患者ALT小于100U/L,随访12-252(44.4±37.0)月。未抗病毒治疗的10例患者中,5例进入慢性肾衰,1例发展为尿毒症,提示肾脏预后不佳。

约半数患者C3降低,下降程度较轻,部分患者可出现补体C4的降低,可能与活动性肝炎时肝脏合成补体不足有关。HBV在肝细胞内复制,可能改变自身抗原成分,随着肝细胞的破坏释放入血,导致自身免疫。HBV感染后体内可检测出多种抗体,包括抗DNA抗体、细胞骨架成分抗体、抗肝细胞膜脂蛋白抗体,都证实了自身免疫的存在。相应地,部分HBV-GN患者血清中抗核抗体(ANA)、SSA、SSB、心磷脂抗体、冷球蛋白等自身免疫指标可呈阳性,有时易误诊为狼疮性肾炎。

乙肝标志物检查

血清学检查约3/4患儿为HBsAg、HBeAg、核心抗体(HBcAb)阳性(俗称大三阳),其余为HBsAg、HBeAb和HBcAb阳性(俗称小三阳),个别为HBsAg或HBsAg伴HBeAg阳性,但HBV-DNA几乎均为阳性。有个别报道血清3种抗原均阴性而肾脏仍可发现HBV抗原沉积的病例。

诊断及鉴别诊断

诊断标准

确诊仍依赖肾活检,根据2008年HBV-GN诊治指南,诊断依据如下:

1.血清乙肝病毒标志物阳性:大多数为HBsAg、HBeAg和HBcAb同时阳性(俗称大三阳),少数为HBsAg、HBeAb和HBcAb同时阳性(俗称小三阳),个别血清HBsAg阴性但HBV-DNA阳性。

2.患肾病或肾炎并除外其他肾小球疾病:大多数表现为肾病综合征,少数表现为蛋白尿和血尿。

3.肾小球中有1种或多种HBV抗原沉积:大多有HBsAg、HBcAg或HBeAg在肾小球沉积。

4.肾脏病理改变:绝大多数为膜性肾炎,少数为膜增生性肾炎和系膜增生性肾炎。

确诊标准为:①同时具备上述第l、2和3条依据;②同时具备上述第l、2条依据,并且第4条依据中为膜性肾病;③个别患者具备上述第2和3条依据,血清乙肝病毒标志物阴性也可确诊。

鉴别诊断

乙肝感染患者可出现补体C3、C4的降低,也可检出多种抗体如抗核抗体(ANA)、SSA、SSB、心磷脂抗体、冷球蛋白等,免疫荧光检查都可以出现“满堂亮”现象,有时易误诊为狼疮性肾炎。表现为膜性病变者单纯从光镜下有时难以与狼疮性肾炎相区分,但HBVMN患者Sm抗体和ds-DNA抗体阳性者少见,肾组织可乙肝抗原染色阳性,新月体和袢坏死相对少见,电镜下有时可见到病毒颗粒。

前文流行病学资料已提到,乙肝患者出现肾脏损害多为两种疾病合并存在,HBV-GN毕竟是少数情况。那么如果乙肝患者肾活检为膜性肾病,如何鉴别是HBV-GN还是合并特发性膜性肾病?首先看患者血液HBV-DNA是否阳性,如果未抗病毒情况下HBV-DNA阴性,则HBV-GN可能性极小。其次看e抗原,HBV-GN 大三阳者占绝对多数,如为大三阳支持HBV-GN的诊断,但小三阳也不排除HBV-GN。另外看乙肝抗原尤其是e抗原、c抗原肾组织沉积是否典型。最后,新近发现磷脂酶A2受体抗体是特发性膜性肾病患者的特异性抗体,70%特发性膜性肾病患者体内可检测出此抗体,而HBV-GN患者缺乏此抗体,可供鉴别。

病理表现为膜增生肾炎者需与浆细胞病、冷球蛋白血症肾损害、丙肝相关肾损害等相鉴别。

疾病治疗

我国HBV-GN治疗方案的演变和进展

1988年的HBV-GN治疗指南主张按照原发性的膜性肾病和膜增殖性肾炎治疗,即用糖皮质激素治疗HBV-GN,但疗效一直有争议,少数患者使用糖皮质激素确实能使肾病完全缓解,但大多数患者治疗无效,反而导致HBV复制和爆发性肝炎,糖皮质激素突然撤出还能加重肝损伤。但究竟哪些患者会从激素治疗中获益仍不清楚。因此,目前研究不支持使用皮质类固醇治疗HBV相关性肾病。同时临床研究发现,不论是HBV的自然清除,还是经抗病毒治疗后的有效应答,都可使HBV-GN随之好转,说明治疗的关键是清除HBV;故在2000年版的诊疗方案中开始推荐干扰素(interferon,IFN)和阿糖腺苷等药物抗病毒治疗,并提出“不宜应用免疫抑制剂”,此后大量证据表明抗病毒治疗对HBV-GN有效,甚至对无肝功能损害,和/或肝活检也正常的HBV-GN患者也有效。因此在2008年的新指南中明确提出应用IFN和核苷类药物抗病毒治疗是HBV-GN主要的治疗方法,也是其他治疗方法的基础,对糖皮质激素治疗则采取更为灵活的方法,指出在必要使用(特别是膜增生性肾炎)又无活动性肝炎等禁忌情况下,可以酌情谨慎使用,忌单独使用。

HBV-GN的抗病毒治疗

抗乙型肝炎病毒主要药物有IFN和核苷类药物。IFN包括聚乙二醇IFN和普通IFN;主要的核苷类药物有拉米夫定(Lamivudine)、阿德福韦酯(Adefovir)、替比夫定、恩替卡韦(Entecavir)和替诺福韦。2008年的指南推荐了IFN和拉米夫定,具体的药物选择应根据患者的病情和意愿来决定。但目前看来,恩替卡韦由于其疗效强、病毒耐药率低同时副反应小,有希望成为首选的治疗方案。

IFN

IFN与细胞膜受体结合,改变细胞内有关酶的活力,刺激抗病毒蛋白的生成,从而抑制病毒mRNA信息的传递,进一步抑制病毒繁殖,并能激活巨噬细胞和单核细胞,增加T抑制细胞、NK细胞活性,增强免疫识别以清除被感染细胞。王朝晖等对9例HBV相关肾炎患者予以IFN-α治疗,治疗有效者蛋白尿减少,体内病毒复制下降,国内另外1项随机对照研究IFN-α治疗HBV-GN患儿,治疗组3月内蛋白尿消失并伴血清HBeAg阴转,对照组50%仍有重度蛋白尿;但停止IFN-α治疗后可出现HBVDNA的阳转及蛋白尿的复发。

IFN治疗效果与剂量、治疗时间有关,还与性别、HBVDNA水平、ALT高低有一定关系。女性、HBVDNA<2×10∧11copies/L以及ALT高水平者常可取得较好疗效。对于HBV-GN,成人接受干扰素的疗效似乎远低于儿童。有报道对4例成人HBV-MPGN使用3MU皮下注射,每周3次持续6月,蛋白尿均仍持续。从各地研究来看,IFN剂量也因人而异。同样用IFN-α2b,Lai等采用3MU每周肌注3次共3月,1/5完全缓解, Sithebe等增大剂量为10MU/m2每周肌注3次共月,10/24完全缓解;台湾学者林清渊等观察了大剂量IFN-α5MU(体重<20kg)或8MU(体重≥20kg)长疗程(12月)治疗HBV-GN的疗效,治疗组20例全部完全缓解,且16例血清e抗原阴转。2008年的儿童HBV-GN指南在林清渊和Sithebe等的观察基础上,参考感染病学会观点,推荐治疗HBV-GN的IFN剂量为每次3-6MU/m2(≤10MU/m2),每周肌注3次,HBeAg阳性者使用4-6月,阴性者需治疗12月,疗程至少3月,长疗程(12月)效果更好。该剂量明显高于2000年版HBV-GN诊疗方案中推荐剂量(1-3MU/m2)。静止性HBsAg携带状态(HBsAg阳性,血清ALT正常且血清HBVDNA测不出或低于正常低值)IFN-α治疗无效,同时,失代偿肝病和自身免疫性疾病(甲亢、SLE等)、移植患者也不应使用。

普通IFN需长期注射,依从性差,聚乙二醇化IFN改变了普通IFN的药代动力学,明显提高了IFN的生物学活性,每周注射1次,延长了注射间隔,同时使血药浓度更加稳定,有报道聚乙二醇α-2aIFN(PegIFN-α-2a)治疗的应答率为常规IFN治疗的2倍,依从性要明显好于普通IFN,近2年才开始陆续用于儿童HCV相关性肾炎,但尚未见用于HBV-GN,有希望在将来成为一种新的治疗方案。

拉米夫定 拉米夫定是核苷类抗病毒药,作用于乙型肝炎病毒的DNA多聚酶,从而抑制DNA合成和病毒复制,有很好的抗病毒作用。对不愿意注射治疗的儿童HBV-GN,新指南推荐采用拉米夫定口服治疗。该药物是目前唯一被FDA批准用于儿童的抗病毒核苷类药物,口服方便,依从性好。香港学者Tang等观察10例接受拉米夫定治疗的HBVMN,均有谷丙转氨酶升高且HBV-DNA阳性,另有12例未经拉米夫定治疗的HBVMN患者作为对照,结果拉米夫定治疗组患者尿蛋白明显减少,血清白蛋白增加,谷丙转氨酶水平正常,治疗1年内HBVDNA转阴,4例患者在治疗6月时尿蛋白完全缓解,6例患者在治疗12月时完全缓解;未治疗组1例患者在随访6月时完全缓解,3例患者在随访12月时完全缓解,治疗组和未治疗组3年的肾存活率分别为100%和58%;两组患者的血压均控制达标,拉米夫定治疗耐受良好,无药物不良反应发生,随访过程中无肝硬化和肿瘤发生。研究者据此得出结论,在未进行抗病毒治疗以前,HBVMN可导致肾功能衰竭,拉米夫定治疗不仅可减轻肝脏损害,而且可改善HBVMN的远期预后。Khedmat等对10篇(共包含119例患者)研究进行Meta分析,结果显示所有使用拉米夫定的患者都有蛋白尿的缓解,其中72.7%完全缓解,并且在缓解后1年内没有复发,认为得出拉米夫定能有效地阻止HBV-GN的进展。南京军区总医院程震等观察了51例ALT小于100U/L的HBVMN患者,其中41例接受核苷类似物(NA)(恩替卡韦19例,拉米夫定22例)治疗,为NA组,10例未采用NA治疗,为对照组。全部患者均服用ARB或ACEI。随访12-252(44.4±37.0)月。肾病完全缓解定义为尿蛋白转阴,肌酐正常;部分缓解定义为尿蛋白降低50%以上且低于3.5g/d,肾功能正常。结果NA组/对照组治疗前尿蛋白定量、肌酐、血清ALT水平分别为3.45±2.18 vs 4.45±3.30g/d、0.85±0.56 vs0.82±0.28umol/l、51.7±26.3 vs34.7±21.0U/L(P>0.05)。末次随访时,NA组/对照组分别有22例(53.7%) vs1例(10%)患者完全缓解(P<0.01),14例(34.1%) vs4例(40%)部分缓解,5例(12.2%) vs 5例(50%)无效(P<0.01)。NA组中2例发展为慢性肾衰,无1例透析,对照组5例慢性肾衰,其中1例进入维持性透析,均无死亡病例。治疗1年时,NA组/对照组尿蛋白完全缓解率分别为31.7 vs 20%、HBeAg转阴率50vs 0%、HBV-DNA转阴率62.5% vs 0%,2年时尿蛋白完全缓解率57.1 vs 20%、HBeAg转阴率63.6 vs 0%、HBV-DNA转阴率64.7 vs 0%(P均<0.01)。Life Table生存曲线分析显示,NA组随访5年时肾功能正常的几率为88%,对照组为49%,差异显著(P<0.001)。NA组5例患者病毒学无应答(治疗半年后HBV-DNA滴度未降低),6例行YMDD变异检测,3例发生变异,其中2例加用阿德福韦酯,1例改为恩替卡韦,均未出现爆发性肝炎,未观察到NA引起的严重不良反应。上述结果提示:血清ALT低于正常2倍上限的HBVMN患者接受NA可显著提高肾病缓解率,改善肾脏预后,同时增加HBeAg和HBV-DNA转阴的机率,不良反应少。但由于拉米夫定耐药突变的比例较高,在长期治疗过程中应注意这一问题。

恩替卡韦 恩替卡韦是一种口服的抗病毒药物,为环氧羟碳脱氧鸟苷,2005年由FDA批准用于慢性HBV感染的治疗。该药的疗效优于拉米夫定,且耐药发生率低,3年耐药发生率约1%,不良反应少见。可用于治疗拉米夫定耐药的HBV感染,但剂量要加倍。一般推荐剂量核苷类初治患者为0.5mg/d,对拉米夫定耐药者1mg/d剂量的恩替卡韦治疗HBV-GN的报道较少,Ikee等报道1例有3年高血压史且肾活检诊断为HBVMN的57岁女性患者,口服恩替卡韦4月内出现HBeAg血清学转换和HBVDNA转阴,随后蛋白尿完全缓解。病毒转阴后继续口服恩替卡韦1年,但停药3月后出现血清中再次检测到HBV-DNA,血HBeAg和尿蛋白仍阴性。肾功能衰竭的患者仍可应用恩替卡韦,但应根据GFR减少药物用量。

阿德福韦酯 阿德福韦酯通过抑制HBVDNA聚合酶,阻止DNA链的延长,抑制病毒的复制,对野生型HBV和拉米夫定耐药突变HBV都有抑制作用。目前尚未有对阿德福韦酯治疗HBV-GN的报道。但由于其可导致肾小管间质病变和蛋白尿,一般不主张用于HBV-GN。

替比夫定 替比夫定抑制HBV复制的活力较拉米夫定强,但两者有交叉耐药,1年后基因型耐药发生率为2.7%-4.4%,成人剂量为600mg/d。目前尚未有用于HBV-GN的报道。在肾功能衰竭时应根据GFR减少药物用量,同时需注意本药可导致神经肌肉病变。

其他治疗

一般治疗:避免疲劳,感染,给予低盐、优质蛋白饮食,严重肾功能不全者控制蛋白摄入并给与保肾治疗。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)可改善蛋白尿并保护肾功能,如无低血压建议加用。

需要强调的是HBV-GN抗病毒治疗后肾病的改善需要一个较长的时间,快的3-6月,慢的甚至要1年左右才开始起效,因此必须要做好长期坚持治疗的准备,切忌随意停药、换药,更不能听信江湖医生或者小广告,去吃所谓偏方秘方。

疾病预后

有学者对52例儿童HBV-MN 进行随访,1年和7年的完全缓解率分别为64% 和92%,只有1例发生轻度肾功能损害,说明儿童HBV—MGN 预后良好,多能自行缓解,而成人HBV-GN 往往病程迁延,预后较差,不经有效的治疗,有1/3的患者可缓慢进展为肾功能衰竭。

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