词条 | 药动学 |
释义 | 药动学简介:研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律的科学。 "药动学" 英文对照 pharmacokinetics; pharmacokinetic; main pharmacokinetic 药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。 随着细胞生物学和分子生物学的发展,在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发 展。通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究,可以发现生物活性更高、更安全的新药。近 年来,国内外在创新研制过程中,药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究 处于同等重要的地位。药物进入体内后,经过吸收入血液,并随血流透过生物膜进入靶组织 与受体结合,从而产生药理作用,作用结束后,还须从体内消除。通过在实验的基础上,建 立数学模型,求算相应的药物代谢动力学参数后,对可以药物在体内过程进行预测。因此新 药和新制剂均需要进行动物和人体试验,了解其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成 为临床医学的重要组成部分。 药物进入机体后,出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应,包 括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用,即所谓的药效学(pharmacodynamics) 和毒理学(toxicology)。另一个是机体对药物的作用,包括药物的吸收 ( Absorption ) 、 分布(distribution ) 、 代 谢 ( metabolism ) 和 排 泄 (excretion),即所谓 ADME。药物代谢动力学是定量研究药物(包括外来化学物 质)在生物体内吸收、分布、排泄和代谢(简称体内过程)规律的一门学科。随着 细胞生物学和分子生物学发展,药物在体内代谢产物及代谢机理研究已经有了长足 的发展。通过对药物在体内代谢产物和代谢机理研究,可以发现生物活性更高、更 安全的新药。在创新研制过程中,药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于 同等重要的地位。药物进入体内后,经过吸收入血液,并随血流透过生物膜进入靶 组织与受体结合,从而产生药理作用,同时药物还需要从体内消除。通过在实验的 基础上,建立数学模型,求算相应的药物代谢动力学参数后,可以对药物在体内过 程进行预测。因此新药和新制剂均需要进行动物和人体药物代谢动力学试验,了解 其药物代谢动力学过程。 药动学的具体内容: 一、生物膜的基本结构:细胞膜和亚细胞膜(线粒体膜、微粒体、细胞核膜、小囊泡膜)总称为生物膜。生物膜主要由蛋白质(60-75%)与不连续的脂质双分子层(25-40%,主要是磷脂)所组成。蛋白质分布在脂质层的两侧,有些则嵌入膜内部。膜上有膜孔(直径约8Å)及特殊转运系统。由于生物膜主要由脂质构成,故脂溶性药物易通过;由于具有膜孔,所以水及水溶性、非极性小分子药物也能通过;由于有特殊的转运系统,所以水溶性大分子物质也能选择性地通过生物膜。 二、药物转运:(一)被动转运(简单扩散):药物经膜孔扩散和脂溶扩散通过生物膜。特点:由高浓度向低浓度扩散,直至膜两侧浓度相等(动态平衡);不需酶,不耗能;无饱和现象,也不受其它转运物质抑制;多属外源性物质的转运方式。被动转运包括膜孔扩散和脂溶扩散。膜孔扩散(滤过):膜孔直径约8Å(埃,1Å=10米),直径<8Å或分子量<100的水溶性小分子物质均易通过膜孔扩散。脂溶扩散:即非离子扩散,细胞膜具有类脂结构,脂溶性药物可溶于类脂质透过细胞膜,药物的脂溶性越大越易扩散。扩散速度取决于膜两侧药物浓度梯度及药物在膜内的溶解度。受药物解离度的影响也很大。药物离解成阴、阳离子后,极性增加,脂溶性下降,难穿透类脂质屏障。 (二)特殊转运:主要包括主动转运和易化扩散。主动转运又名“上坡”转运:特点:是一种载体转运,靠酶促,耗能;可逆浓度梯度透过细胞膜;两种药物转运机制相同时,可出现竞争性抑制;有饱和现象;多属内源性代谢物质的转运方式。易化扩散:是通过镶嵌在细胞膜上的多肽蛋白质来进行的。药物与膜蛋白外侧亚单位(载体)结合后,引起该蛋白质构型改变,将药物甩向内侧,再由该蛋白质的内侧亚单位通过构型变化,进一步把药物甩入细胞内。与主动转运不同之处是顺浓度梯度,不需酶促,不耗能;所需载体在药物浓度高时可被饱和,转运系统可被某些物质抑制或竞争。 三、药物的体内过程:即药物被吸收进入机体到最后被机体排出的全部历程,包括吸收、分布、代谢和排泄等过程。其中吸收、分布和排泄属物理变化称为转运。代谢属于化学变化亦称转化。机体对药物作用的过程,表现为体内药物浓度随时间变化的规律。药物动力学是研究药物体内过程规律,特别是研究血药浓度随时间而变化的规律。 (一)吸收:药物从给药部位进入血循环称为吸收。影响吸收的因素主要有: 1、给药途径:吸收速度:吸入>舌下>肌注>皮下>直肠>口服>皮肤。 2、药物性质: (1)脂溶性:脂溶性越大,吸收越快; (2)水溶性:易溶于水的药物易吸收; (3)离解度:不解离部分脂溶性较大,易吸收;而解离部分,由于带有极性,脂溶性低,难以吸收。。 口服药物被吸收进入体循环的比率,即给药量与吸收量的比率称为生物利用度(或生物可用度)。 (二)分布:影响药物分布的主要因素有: 1、药物的性质:脂溶性大分布到组织器官的速度快。 2、药物与组织的亲和力:有些药物对某些组织器官有特殊的亲和力。药物对组织器官的亲和力与疗效及不良反应有关。 3、药物与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合率:结合率大小与疗效有关。结合后: (1)无活性; (2)不易透过毛细血管壁,影响分布和作用; (3)结合型药物分子量大,不易从肾小球滤过,也不受生物转化的影响;因此在体内的作用时间也延长。 4、血流量大小:脑、心肝、肾等组织器官血管丰富,血流量大,药物浓度较高,有利于发挥作用,也易引起这些组织器官损害。 5、特殊屏障:血脑屏障是血液与脑组织之间的屏障,极性小而脂溶性大的药物较易通过,对极性大而脂溶性小的药物则难以通过。 (三)代谢(生物转化)药物代谢的主要器官是肝脏。也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎盘。 1、药物代谢(转化)酶: (1)肝微粒体药酶:药物在体内主要靠肝细胞微粒体的药酶。其中最主要的是混合功能氧化酶系,其由三部分组成:血红蛋白类,包括细胞色素P-450及细胞色素b5;黄素蛋白类,包括还原型辅酶Ⅱ-细胞色素C还原酶(或称还原型辅酶Ⅱ-细胞色素P-450还原酶)及还原型辅酶I-细胞色素b5还原酶,是电子传递的载体;脂类,主要是磷脂酰胆碱,功能尚不清楚。此三部分共同构成电子传递体系,使用使药物氧化,三者缺一,药物代谢就不能完成。 (2)细胞浆酶系:包括醇脱氢酶、醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶等。一些药物经微粒体药酶氧化生成醇或醛后,再继续由醇脱氢酶和醛氧化酶代谢。 (3)线粒体酶:包括单胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。单胺氧化酶能使各种内源性单胺类(多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、5-羟色胺等)和外源性的胺类(乳酪或酵母中的酪胺等)氧化脱氨生成醛,再进一步氧化灭活。 (4)血浆酶系:包括单胺氧化酶、儿茶酚胺氧位甲基转移酶、酰胺酶及假胆碱酯酶等。前二者可氧化血浆中内源性或外源性单胺类物质。 (5)肠道菌丛酶系:能将某些营养物质变为胺类、羧酸或烃类等有毒物质,肠道菌大量繁殖,产胺过多,可能诱发严重肝功不良者的昏迷,故临床上口服新霉素的目的是杀灭肠道菌丛减少胺类生成,从而减轻肝昏迷。 2、代谢(转化)类型:可分两类。第一类包括氧化、还原及水解过程;第二类为结合过程,第一类转化产物再经与体内某些代谢物结合,产物一般水溶性加大,利于排泄。 (1)第一阶段反应(第一类型):氧化、还原及水解等。氧化,如醇氧化、醛氧化、单胺氧化、氧化脱氢及N-氧化等;还原,如硝基还原成氨基(-NH2)。 (2)第二阶段反应(第二类型):即结合反应,使药失效,随尿排出。含羟基、羧基、胺基的化合物与葡萄糖醛酸结合成酯、醚、酰胺化合物;硫酸可与酚类药物及酚性类固醇结合成硫酸酯;N-甲转移酶使伯胺、肿胺及叔胺甲基化,以S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供应体;磺胺类及芳香族氨基等在乙酰辅酶A参与下乙酰化。 3、药物代谢的意义: (1)解毒,绝大多数药物通过代谢后失去药理活性,称为解毒。肝药酶活性低时,应用主要在肝灭活的药物时要特别慎重。 (2)活化,少数药物经代谢变化后效力反而增强,称为活化。 4、药酶的诱导剂和抑制剂:某些药物可促进药酶对其的降解,又可促进其它药物的药酶的降解作用,长期服用可产生耐受性。有些药物能抑制药酶的活性,从而延缓药物的降解,长期应用可产生积蓄中毒。 (四)排泄:主要通过肾脏。此外还有肺、胆汁、乳汁、唾液腺、支气管腺、汗腺、肠道等。 1、肾脏排泄 包括肾小球滤过和肾小管排泌。肾小球滤孔约600Å,分子量<65000均可通过。肾小管排泌是主动转运过程,需要载体,肾小管上皮细胞具有两类转运系统(两种载体):有机酸转运系统,转运有机酸药物;有机碱转运系统,转运有机碱药物。有饱和现象,对同一转运系统有竞争性抑制。肾小管上皮细胞膜也具类脂结构,药物可通过脂溶扩散从肾小管重吸收回到血液中去,肾小管重吸收的主要是未离解的脂溶性药物,改变尿液pH可影响药物的离解度,能显著影响弱酸性或弱碱性药物在肾小管的重吸收;相反,增加弱酸性药物的离解度,可减少其在肾小管的重吸收,加速其排泄率。故弱酸性药物中毒时,宜用碳酸氢钠碱化尿液,加速毒物排出。肾功能不全者慎用或禁用主要经肾排泄的药物。 2、从胆汁排泄的药物, 除需具有一定的化学结构外,分子量要超过300才可以。分子量超过5000的大分子或蛋白质很难从胆汁排出。药物从肝细胞向胆汁的转运是主动转运过程,需有载体,有饱和现象。肝细胞至少有三个转运系统:有机酸类转运、有机碱类转运和中性化合物转运。属同一转运系统的药物,有竞争性抑制。药物由胆汁排入十二指肠后,有些从粪便排出,有些可被肠上皮细胞吸收入血液,形成“肝-肠循环”。 3、某些药物可从乳汁排泄,可能引起乳儿中毒。4、某些挥发性药物可从肺排泄。5、有些药物可从支气管排泄。6、有些可从汗腺排泄。 |
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