齐拉西酮——疗效优越的新型非典型抗精神病药，是继氯氮平(clozapine)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)和哇硫平(quetiapine)之后，全球上市的第5个非典型抗精神病药物（《世界临床药物》）。也是目前唯一对NE、5-HT再摄取都有抑制作用的非典型抗精神病药。盐酸齐拉西酮用于治疗精神分裂症。对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效；对精神分裂症相关症状（包括视听幻觉、妄想、动机缺乏和逃避社会）有效。

药品简介

药品通用名

性状

适应症

禁忌

不良反应

用法与用量

特殊人群用药

贮藏方法

药品动力学

药理毒理

药物过量

药品简介

与传统抗精神病药相比，该药除可改善阳性症状外，还可改善阴性症状，提高认知功能，不良反应特别是锥体外系症状和催乳素升高不良事件大大减轻，耐受性明显提高。更重要的是，它除了有效控制症状外，还对患者的体重及糖脂代谢不良影响极小，有效避免了药物引起的糖尿病和心血管疾病风险，实现了抗精神病药物疗效，安全性和耐受性的完美统一。

药品通用名

盐酸齐拉西酮胶囊

性状

本品为硬胶囊，内容物为类白色至微粉色粉末。

适应症

本品适用于治疗精神分裂症。

禁忌

QT间期延长 ：齐拉西酮剂量依赖性延长QT间期，并且已经证实一些延长QT间期的药物与致死性心律不齐有关。具有QT间期延长病史的患者（包括先天性长QT间期综合征）、近期出现急性心肌梗塞的患者和非代偿性心衰的患者禁用齐拉西酮。齐拉西酮禁忌与在药效学方面能够延长QT间期的药物、或者在处方信息中禁忌用于QTc间期延长患者的药物、以及警告中提到慎重用于QTc间期延长患者的药物合用。齐拉西酮不应与多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他Ia和III类抗心律失常药、美索达嗪、硫利达嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、卤泛群、甲氟喹、喷他脒、三氧化砷、左醋美沙朵（levomethadyl acetate）、甲磺酸多拉司琼、丙丁酚和他克莫司等合用。对本品过敏的患者禁用。

不良反应

精神分裂症患者 ：齐拉西酮组和安慰剂组不良反应所致停药率分别为4.1%（29/702）和2.2%（6/273）。主要不良反应为皮疹，齐拉西酮组有7例患者因皮疹停药（1%），安慰剂组为0。短期安慰剂对照试验中，发生率大于5%的常见不良反应见下表。精神分裂症患者短期（4-6周）服用齐拉西酮（N=702）的常见不良反应嗜睡 ：报告不良反应的患者百分率为14%，而安慰剂组（N=273）的这一数字为7% ； 呼吸道感染 ：报告不良反应的患者百分率为8%，而安慰剂组（N=273）的这一数字为3%。以下列出了精神分裂症患者在急性期治疗（最长6周）时，不良反应的发生率，包括发生率超过2%的接受齐拉西酮治疗的患者发生的不良反应，和发生率大于安慰剂组患者的不良反应。 精神分裂症患者短期（最长6周）安慰剂对照试验中，口服齐拉西酮所发生的不良反应全身：虚弱-齐拉西酮组（n=702）5%，安慰剂组（n=273）3% ；意外伤-齐拉西酮组4%，安慰剂组2% ；胸痛-齐拉西酮组3%，安慰剂组2%。心血管系统 - 心动过速齐拉西酮组2%，安慰剂组1%。消化系统 ：恶心 - 齐拉西酮组10%，安慰剂组7% ；便秘 - 齐拉西酮组9%，安慰剂组8% ；消化不良 - 齐拉西酮组8%，安慰剂组7% ；腹泻 - 齐拉西酮组5%，安慰剂组4% ；口干 - 齐拉西酮组4%，安慰剂组2% ；厌食 - 齐拉西酮组2%，安慰剂组1%。 神经系统 ：锥体外系症状（包括下列不良反应 ：锥体外系症状、肌张力亢进、肌张力障碍、运动障碍、运动功能减退、震颤、麻痹和搐颤。在精神分裂症临床试验中，这些不良反应均不是单独发生、且发生率≥ (greater than or equal to) 5%）-齐拉西酮组14%，安慰剂组8% ；嗜睡-齐拉西酮组14%，安慰剂组7% ；静坐不能- 齐拉西酮组8%，安慰剂组7% ；头晕和眩晕-齐拉西酮组8%，安慰剂组6%。 呼吸系统 ：呼吸道感染-齐拉西酮组8%，安慰剂组3% ；鼻炎-齐拉西酮组4%，安慰剂组2% ；咳嗽增加-齐拉西酮组3%，安慰剂组1%。皮肤及辅助器官 ：皮疹-齐拉西酮组4%，安慰剂组3% ；真菌性皮炎-齐拉西酮组2%，安慰剂组1%。 特殊感觉-视觉异常 ：齐拉西酮组3%，安慰剂组2%。短期、固定剂量、安慰剂对照试验中，剂量依赖性不良反应 ：集合分析4个研究中剂量-反应关系表明，下列不良反应发生率与剂量明显相关 ：乏力、体位低血压、厌食、口干、流涎增加，关节痛、焦虑、头晕、肌张力障碍、肌张力亢进、嗜睡、震颤、鼻炎、皮疹和视觉异常。 锥体外系综合征（EPS） ：短期，安慰剂对照试验中，治疗组和安慰剂组EPS的发生率分别为14%和8%。经Simpson-Angus测量表（主要评价EPS）和Barnes Akathisia表（主要评价静坐不能）评估，治疗组和安慰剂组间无差异。 生命体征变化 ：齐拉西酮与体位性低血压有关。体重增加 ：集合分析4周和6周安慰剂对照临床试验，结果显示齐拉西酮治疗组和安慰剂组体重超过初始体重7%的患者比例分别为10%和4%，两组比较差异有统计学意义。与安慰剂组相比，治疗组体重平均增加0.5 kg。在这些临床试验中，齐拉西酮治疗组和安慰剂组出现体重增加的不良反应率分别为0.4%和0.4%。长期用齐拉西酮治疗期间，根据基线体重指数（BMI，body mass index）对患者进行分组，结果显示与体重正常（体重指数BMI=23-27）或体重过重（BMI>27）的患者相比，BMI较低（BMI<23）的患者平均体重增加最大、具有临床意义的体重增加（体重的7%）的发生率也最高。基线BMI低的患者体重平均增加1.4 kg，基线BMI正常的患者体重无变化，基线BMI高的患者体重平均降低1.3 kg。 心电图（ECG）变化 ：齐拉西酮与QTc间期增加有关，在治疗精神分裂症的临床试验中，患者用齐拉西酮后心率平均增加1.4次/分，患者服安慰剂心率平均降低0.2次/分。 上市前口服齐拉西酮的其他不良反应 ：下面按身体系统对不良事件再次进行分类，并且按照下列定义的发生频率进行排序 ： 常见不良反应-发生率至少为1% ； 不常见不良反应 ：1/1000<发生率<1/100 ； 罕见不良反应 ：发生率<1/1000。 全身 ：常见腹痛、感冒样症状、发烧、意外跌倒、面部浮肿、寒战、光敏反应、肋痛、体温过低、驾驶机动车意外。 心血管系统 ：常见心动过速、高血压、体位性低血压 ；不常见心动过缓、心绞痛、心房颤动 ；罕见1度房室传导阻滞、束支传导阻滞、静脉炎、肺栓塞、心肌肥大、脑梗塞、脑血管意外、深度血栓性静脉炎、心肌炎、血栓性静脉炎。 消化系统 ：常见厌食、呕吐 ；不常见直肠出血、吞咽困难、舌水肿 ；罕见牙龈出血、黄疸、粪便嵌塞、γ-谷氨酰转氨酶升高、呕血、胆汁阻塞性黄疸、肝炎、肝肿大、口粘膜白斑病、脂肪肝、黑吐症。 内分泌系统 ：罕见甲状腺机能减退，甲状腺机能亢进，甲状腺炎。 血液淋巴系统 ：不常见贫血、淤血、白细胞增多、白细胞减少、嗜曙红细胞增多、淋巴结病 ；罕见血小板减少、低色素性贫血、淋巴细胞增多、单核细胞增多、嗜碱粒细胞增多、淋巴水肿、红细胞增多症、血小板增多症。 代谢和营养性疾病 ：不常见口渴、转氨酶升高、周围性水肿、高血糖、肌酸磷酸激酶升高、碱性磷酸酶升高、高胆固醇血症、脱水、乳酸脱氢酶升高、蛋白尿、低血钾 ；罕见BUN升高、肌酐升高、高血脂、血浆胆固醇降低、高血钾、低血氯、低血糖、低血钠、低蛋白血症、糖耐量异常、痛风、高氯血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖性反应、低镁血症、酮病、呼吸性碱中毒。 肌肉骨骼系统 ：常见肌痛 ；不常见腱鞘炎 ；罕见肌病。 神经系统 ：常见激越、锥体外系症状、震颤、肌张力障碍、肌张力亢进、运动障碍、敌意、颤搐、感觉异常、意识混乱、眩晕、运动功能减退、运动功能增加、步态异常、动眼神经危象、感觉迟钝、共济失调、健忘症、齿轮样强直、谵妄、肌张力减退、运动不能、发音困难、戒断综合征、舞蹈症、复视、运动失调、神经病变 ；不常见麻痹 ；罕见肌阵挛、眼球震颤症、斜颈、口周感觉异常、角弓反张、反射增强、牙关紧闭症。 呼吸系统 ：常见呼吸困难 ；不常见肺炎，鼻衄 ；罕见咳血、喉痉挛。 皮肤及附属器官 ：不常见斑丘疹、荨麻疹、秃顶、湿疹、表皮脱落性皮炎、接触性皮炎、水泡大疱疹。常见真菌性皮炎。 特殊感觉 ：不常见结膜炎、干眼、耳鸣、睑炎、白内障、畏光 ；罕见眼出血、视野缺损、角膜炎、结膜炎。 泌尿生殖系统 ：不常见阳痿、异常射精、闭经、血尿、月经过多、女性泌乳、多尿症、尿潴留、子宫不规则出血、男性性功能障碍、性快感缺失、糖尿 ；罕见男子女性型乳房、阴道出血、夜尿症、少尿、女性性功能障碍、子宫出血。 上市后的使用中观察到的其他不良反应 ：上市后报告的、未在上面介绍的不良反应包括下面这些不良反应，根据发生率的定义，属于罕见不良反应（并且尚未确定与齐拉西酮治疗的因果关系） ：心脏疾病 - 心动过速、尖端扭转型室性心律失常（同时有很多混杂因素-参见注意事项）。 生殖系统和乳腺疾病 ：溢乳。 神经系统疾病 ：精神抑制药恶性综合征 ；精神疾病-失眠。 皮肤及皮下组织疾病 ：过敏性反应、皮疹。 血管疾病 ：体位性低血压。在中国进行的验证性临床研究中，最常见的、各种原因引起的不良反应主要发生在中枢神经系统（CNS），包括：静坐不能、锥体外系症状、嗜睡、运动障碍、头晕等，主要为轻度和中度。118例接受齐拉西酮治疗的患者中，有1例出现QTc间期>500 毫秒 (511毫秒)，1例出现ECG的不完全右束枝传导阻滞，导致患者退出研究。2例患者均无临床症状，停药后恢复正常。

用法与用量

初始治疗 ：1次20 mg，1日2次，餐时口服。视病情可逐渐增加到1次80 mg，1日2次。为了确保最低有效剂量，在调整剂量前应仔细观察患者用药后的反应。剂量调整间隔一般应不少于2天，因为口服本品在1-3天内血药浓度达到稳定状态。 维持治疗 ：应定期评估并确定患者是否需维持治疗。尽管齐拉西酮维持治疗的时间长短尚未确定，但在52周临床试验中，精神分裂症患者持续使用齐拉西酮的有效剂量为 ：1次20-80 mg，1日2次。在维持治疗期间，应采用最低有效剂量，多数情况下，使用20 mg齐拉西酮每日2次即足够。 特殊人群用药 ：不同年龄、性别、种族人群，以及肾功能或者肝功能损伤的患者，一般均无需调整剂量。

特殊人群用药

【孕妇及哺乳期妇女用药】 只有当孕妇服药的益处大于药物对胎儿的潜在风险时，齐拉西酮才可用于妊娠女性。目前尚不清楚齐拉西酮是否分泌入母乳中，服用齐拉西酮的妇女不应哺乳。

【儿童用药】 儿童患者使用齐拉西酮的安全性和疗效尚未评估。

【老年患者用药】 应降低起始剂量、缓慢调整剂量，并密切监测患者。

贮藏方法

30°C以下室温保存

药品动力学

齐拉西酮的药理活性主要来自原形药物。口服盐酸齐拉西酮后经胃肠道吸收良好，分布广泛，6-8小时达血浆峰浓度，1-3天达到稳态血浓度，血浆蛋白结合率大于99%，齐拉西酮的平均表观分布容积为1.5 L/kg，餐时服用20 mg药物的绝对生物利用度约为60%，食物能增加本品的吸收约2倍。在推荐的临床剂量范围内，齐拉西酮的平均终末半衰期（T?）约为7小时，平均表观系统清除率为7.5 mL/min/kg。血浆蛋白结合率大于99%。口服齐拉西酮后主要经肝脏充分代谢，仅少量原形药经尿液（<1%）和粪便（<4%）排泄。 齐拉西酮主要经3种代谢途径消除、生成4种主要的循环代谢产物 ：苯并异噻唑(BITP)亚砜、BITP-砜、齐拉西酮亚砜和S-甲基-二氢齐拉西酮。经尿液和粪便排泄的药物分别约为20%和66%，血清中原形齐拉西酮约为44%。体外人肝细胞组分研究表明，经两步生成S-甲基-二氢齐拉西酮。体外人肝微粒体和重组酶研究表明，氧化代谢齐拉西酮的CYP酶主要是CYP 3A4，CYP 1A2的作用较弱。在体分泌和代谢资料表明，不足1/3的齐拉西酮经细胞色素P450氧化代谢消除，约2/3齐拉西酮经醛氧化酶代谢清除。对醛氧化酶有临床意义的抑制剂或激动剂情况尚不清楚。年龄、性别和种族对齐拉西酮药代动力学无影响，不需要调整剂量。 吸烟 ：体外人肝细胞酶进行的研究表明，齐拉西酮不是CYP 1A2酶的底物，吸烟应该对齐拉西酮的药代动力学无影响。群体药代动力学研究结果与体外研究结果一致，群体药代动力学研究表明，吸烟和不吸烟对齐拉西酮的药代动力学无影响。 肾损伤 ：齐拉西酮代谢率高，经肾分泌的原形药物低于1%，单独肾损伤对齐拉西酮的药代动力学无明显影响，不需根据肾功能损伤程度调整用药剂量。 肝损伤 ：齐拉西酮主要经肝脏清除，肝损伤会导致齐拉西酮AUC增加。对13例Childs-Pugh A型和B型坏死性肝炎受试者进行的多剂量（20 mg，每日2次，连续5天）研究结果显示，Childs-PughA型和B型受试者与相匹配的对照者（n=14）比较，AUC0-12分别增加13%和34%。肝损害者的半衰期为7.1小时，而对照者为4.8小时。在狗体进行的毒理研究，当给予口服药物，药物暴露(血浆AUC)是最大临床暴露量2倍的剂量时，出现肝内胆汁淤积和血清ALT升高、碱性磷酸酶升高。在严重肝脏功能损害患者中使用齐拉西酮的经验还不足，因此，在这组患者中，应谨慎使用齐拉西酮。

药理毒理

遗传毒性 ：Ames试验中，在无代谢活化时齐拉西酮可使一株鼠伤寒沙门氏菌回复突变率升高。小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性，小鼠微核试验结果为阴性。 生殖毒性 ：SD大鼠在齐拉西酮剂量为10-160 mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200 mg/天的0.5-8倍）时可见交配时间延长，在剂量为160 mg/kg/天时生育力降低，在剂量为40 mg/kg/天时对生育力未见影响。雄性大鼠在剂量为160 mg/kg/天时与未给药雌性大鼠交配后，未见生育力降低，因此齐拉西酮可能仅对雌性大鼠的生育力有影响。在1项周期为6个月的大鼠试验中，给药剂量为200 mg/kg（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200 mg/天的10倍），未见对睾丸的影响。大鼠致畸敏感期给予齐拉西酮10-160 mg/kg/天，可见胎仔体重降低、骨骼骨化延迟，但未见畸形，对发育无影响剂量为5 mg/kg/天。在剂量为40和160 mg/kg时可见母体毒性。家兔致畸敏感期给予齐拉西酮30 mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200 mg/天的3倍）可见胎仔结构畸形发生率增加，对发育无影响剂量为10 mg/kg/天。大鼠围产期给予齐拉西酮10 mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200 mg/天的0.5倍）或更高剂量，死产数增加，哺乳前4天存活动物数减少。在剂量为5 mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200 mg/天的0.2倍）时，可见子代动物发育延迟和神经行为功能受损。致癌性 ：Long Evans大鼠和CD-1小鼠掺食法分别给予齐拉西酮2、6、12 mg/kg/天或50、100、200 mg/kg/天（按mg/m2推算，分别相当于人最大推荐剂量200 mg/天的0.1-0.6倍和1-5倍），连续24个月。与对照组比较，大鼠和雄性小鼠中未见肿瘤发生率增加。在雌性小鼠中，可见垂体腺瘤和垂体癌、乳腺癌发生率呈剂量依赖性增加。啮齿类动物长期给予其他抗精神病药物可见垂体和乳腺增生，认为是催乳素介导的。小鼠掺食法给予齐拉西酮100、200 mg/kg/天，连续1个月，可见雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠无影响。用大鼠掺食法给予齐拉西酮也未见催乳素改变。啮齿类动物中催乳素介导的内分泌肿瘤对人体用药风险的相关性尚不明确。

药物过量

人体药物过量经验 ：在5400例患者或正常受试者参加的上市前的临床试验中，偶然或有意过量使用齐拉西酮共10人，所有这些患者均完全恢复正常，未出现后遗症。服最大剂量3240 mg的患者仅出现如下不良反应 ：轻度镇静、言语不清和一过性高血压（200/95）。上市后的使用中，报告的与齐拉西酮过量相关的不良反应主要包括：锥体外系症状、嗜睡、震颤和焦虑，经证实上市后服用最大剂量的过量患者有一例病例报告，剂量达12800 mg，出现了锥体外系症状和QTc间期延长达446毫秒，但未发生心脏方面后遗症。 过量处理 ：一旦出现急性过量，建立并保持通风，确保氧气充足。可以静脉输液或洗胃（如果患者不清醒，可插管，插管后洗胃），考虑泻药与活性炭一起使用。过量用药后可能出现头颈部感觉迟钝、癫痫发作或张力障碍反应，这可能导致吸入风险，诱发呕吐。立即监测心血管功能并持续监测心电图，以发现可能出现的心律失常。如果服药治疗心律失常，需谨慎应用丙吡胺、盐酸普鲁卡因胺和奎尼丁，因为理论上这些药物可能增加齐拉西酮致QT间期延长的风险。采取适当的措施，如静脉输液的方式处理低血压和循环衰竭，如果使用拟交感神经药物改善血管功能，就不能使用肾上腺素和多巴胺，因为β1激动作用加上齐拉西酮的α1拮抗作用可能加剧低血压。同样地，溴苄胺（抗心律失常药）的肾上腺素阻断特性可能会协同齐拉西酮的这方面作用，也可能加重低血压，使问题复杂化。对严重的锥体外系症状，可用抗胆碱能药物处理。齐拉西酮过量时，无特殊的解毒药，也不能透析。可以考虑使用多种药物进行对症处理。应密切进行医学观察和监测，直到患者康复。