| 词条 | 亚胺培南－西拉司丁钠 |
| 释义 | 亚胺培南－西拉司丁钠，别名：亚胺硫霉素-西拉司丁钠。英文名：Imipenem/Cilastatin ，为具有碳青霉烯环的硫霉素类抗生素，由链霉素S.cattleya培养液中分离出硫霉素经半合成制取。 亚胺培南为白色至浅茶色结晶性粉末，不引湿，略溶于水，微溶于甲醇。西拉司丁钠为类白色无定性物，有引湿性，极易溶于水或甲醇中。 药理作用亚胺培南对革兰阳性、阴性的需氧和厌氧菌具有抗菌作用。肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、不动杆菌部分菌株、脆弱拟杆菌及其他拟杆菌、消化球菌和消化链球菌的部分菌株对本品甚敏感。粪链球菌、表皮链球菌、流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、沙雷杆菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、绿脓杆菌、难辨梭菌等对本品也相当敏感。本品有较好的耐酶性能，与其他β-内酰胺类药物间较少出现交叉耐药性。 适应症用于敏感菌引起的败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、 外伤继发感染、呼吸道感染、脓胸、肝胆感染、腹膜炎、前列腺炎、女性生殖器官感染、角膜溃疡、全眼球炎、皮肤和软组织感染等。 用量用法静滴或肌注：据病情以亚胺硫霉素计每次0．25~1g，每日2~4次，对中度感染每次可用1g，每日2次。 注意事项可有恶心、呕吐、腹泻、皮疹、发热、瘙痒、低血压、头晕、嗜睡、肝肾功能异常、血象改变、静脉炎和血栓性静脉炎、注射部位疼痛等不良反应。罕见有头痛、眩晕、肌痉挛、心悸、心动过速、胸部不适、通气困难、耳鸣、听觉暂时性丧失胃灼热、面部水肿、潮红及多数关节痛，无力、念珠菌病等。对本品过敏者禁用。12岁以前忌用。孕妇、哺乳妇女慎用。 不良反应亚胺培南是一广谱β-内酰胺抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而杀 灭革兰氏阳性菌、阴性菌及厌氧菌，其中包括对其它抗生素不敏感或易耐药的绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、粪链球菌和脆弱拟杆菌。由于亚胺培南可在肾内被肾肽酶破坏，临床应用制剂中加入了西拉司丁钠，它为一特异性酶抑制剂，可阻断亚胺培南在肾内的代谢，以保证药物的有效性。本品可引起注射部位疼痛、血栓性静脉炎等，可对症处理，并注意改换注射部位以防止发生。超剂量使用本品可能出现神经系统毒性反应，如肌肉痉挛、精神错乱或癫痫发作，尤其是肾功能损害严重又有癫痫病史的病人。本品还可引起恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，也偶引起伪膜性肠炎。血液系统方面的不良反应有嗜酸细胞增多，白细胞减少、中性细胞减少，粒细胞缺少、血小板减少或增多、血红蛋白减少等，并可致抗人球蛋白(Coombs)试验阳性。对肝脏的不良反应有氨基转移酶、血胆红素或碱性磷酸酶的升高。肾功能方面则有血肌酐和血尿素氮的升高。但儿童用本药时常可发现红色尿，这是由药物引起变色，并非血尿。本品也可致过敏反应，如皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、药热等。因本品与β-内酰胺类抗生素有局部交叉过敏反应，故对该类药过敏者禁用。孕妇慎用，哺乳期妇女及3个月以内婴儿慎用。 副反应案例致二重感染泰能是目前临床应用的一种广谱高效抗生素，为亚胺培南和西司他丁1：1的混合剂。其特点是杀菌谱较其他抗生素广，可杀灭绝大部分革兰阳性及阴性的需氧或厌氧病原菌。在许多严重感染、复数菌感染以及未确定病原菌的危重感染等救治中，具有良好的治疗效果。随着泰能在临床上应用增多，发现其在治疗过程中易发生“二重感染”。临床报道应用泰能治疗63名危重感染患者，所有患者的原发性感染均有所控制或治愈，但在用药过程中18名患者出现腹泻，实验室检查证实为“二重感染”所致念珠菌肠炎。“二重感染”亦称菌群交替症，是指长期或大量应用广谱抗生素，人体内敏感菌被抑制，而未被抑制的细菌及真菌乘机大量繁殖，引起菌群失调而致病。多在用药20天后发生，以白色念珠菌、耐药金黄色葡萄球菌引起的口腔（鹅口疮）、呼吸道（肺炎、支气管炎）感染和败血症最为多见。治疗较为困难，死亡率高。由于个体差异，并不是每个患者使用泰能都会引起肠道菌群失调。但临床用药过程中泰能易致“二重感染”现象应引起重视，如治疗感染性疾病而需使用泰能这类超广谱、强效抗菌药物时，应该定期给病人作大便化验，如大肠杆菌计数等，了解肠道菌群变化情况。如已出现菌群失调则应及时采取相应措施，以确保临床用药安全有效。致精神障碍病例资料 男，59岁。因慢性喘息性支气管炎病史20余年，发作半月而入院。患者半月前因受凉后咳嗽、咳痰及喘息症状加重，在单位卫生所给予抗感染及对症治疗，先后应用头孢唑啉钠、舒巴坦钠/头孢哌酮钠等药物治疗，疗效不佳，转入我院。查体：体温36.8℃，脉搏120/min，血压150/90mmHg，呼吸26/min。口唇颜面明显发绀，四肢、颜面水肿。桶状胸，双肺叩诊呈过清音，听诊可闻及广泛干 性湿啰音，心率120/min，可闻及早搏；肝肋下2cm。X线胸片示双肺透光度增强，肋膈角增宽，肺纹理增重，右下肺高密度片状阴影，右肋膈角不清；右下肺动脉17mm，肺动脉段突出。血常规：红细胞4.24×1012/L，白细胞12.7×109/L，中性粒细胞0.88；血气分析：pH7.364，PO233mmHg，PCO262mmHg，HCO3-34.1mmol/L。入院诊断：慢性喘息型支气管炎急性发作期；右下肺炎；Ⅱ型呼吸衰竭；慢性肺原性心脏病，心功能Ⅳ级。 入院后痰培养有绿脓杆菌生长，药敏试验显示其对β内酰胺类药物、氨基甙类药物及喹诺酮类药物均耐药，但对亚胺培南-西拉司丁钠(泰能)敏感。故给予泰能0.5g，每8小时一次静脉滴注，连续使用4次，2天内共用泰能2.0g。用药第2天，距第4次用药5小时后，患者开始出现意识模糊、呼之不应或答不切题、幻听幻视、狂躁不安、谵语、手足乱动等严重精神症状，为防止患者的自我伤害行为，不得已使用绷带将其四肢固定。经分析后认为上述临床表现可能是泰能引起的严重精神障碍，立即停用泰能，经对症治疗后患者进入睡眠，醒后症状逐渐减轻，约24小时后基本恢复正常。 专家讨论 泰能(Tienam)是亚胺培南-西拉司丁钠(imipenem/cilastatinsodium)的等比例混合制剂。亚胺培南又称亚胺硫霉素，是β-内酰胺酶抑制剂，在目前已上市的抗菌药物中，其杀菌谱最为广泛，能够穿过细菌细胞外膜；西拉司丁是肾去氢肽酶抑制剂，可以阻断亚胺培南在肾脏的代谢，增加泌尿道中原形药物浓度，并消除亚胺培南单独使用时可能对肾脏产生的毒害。两者等比例合用能为人体很好的耐受，因此泰能成为临床常用的高效抗菌药物之一，具有非常广谱的抗菌作用。该药既往在临床应用中偶可见皮疹、瘙痒、荨麻疹、恶心、呕吐、嗜酸细胞增多症等不良反应，大多轻微而短暂。本例发生严重精神障碍，实属少见，可能属于蓄积潜伏性中毒。因此提醒广大医务工作者在用泰能3天内应密切观察用药反应，一旦出现严重不良反应须立即停药，并针对病情积极治疗。 致癫痫发作1例泰能(TIENAM)是由亚胺培南(imipenem)和西司他丁钠盐(cilastatinsodium)按1∶1制成的一种复方制剂，是一种高效、广谱抗生素。亚胺培南是一新型广谱β-内酰胺碳青霉烯类抗生素，为硫霉素的脒基衍生物，抗菌谱极广，抗菌活性甚强，通过特异性地抑制细菌细胞壁的合成而显示高效广谱的抗菌活性，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、需氧菌和厌氧菌，以及多重耐药或产生β-内酰胺酶的 细菌均有良好作用。西司他丁钠盐为一种特性酶抑制剂，它阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，继而增加泌尿道中未经改变的亚胺培的浓度。文献报道临床上亚胺培南与等量西司他丁合用，能为人体很好耐受，通过大量病人的应用，证明本品为治疗各种感染的有效药物。报道称泰能的耐受性与头孢唑啉、噻孢霉素和头孢氨噻一样，引起的毒副作用大多轻微而短暂。常见的副作用有：药疹、过敏、胃肠道反应、肝肾功能异常及精神/神经系统等不良反应。我们遇到1例使用泰能后引起癫痫发作，现报告如下。患者女，63岁。因左肾周脓肿，伴输尿管结石于1999年7月20日入院。体格检查：神志清楚,T38.7℃,P89次/min,BP13.3/10.3Kpa,R25次/min,既往无药物不良反应和癫痫病史。连续3d静滴10%葡萄糖250ml，美洛西林钠4g,效果不明显，后改用泰能(默沙东公司，批号:980730)2g,0.9%氯化钠200ml,静脉滴注后，患者出现阵发性全身抽搐、意识丧失等癫痫发作症状。经停药，并在发作时给予安定10mg静注，苯巴比妥钠0.1mg每日3次肌注等治疗。3d后癫痫发作得以控制，症状消失。 专家讨论 亚胺培南是一种新型广谱β-内酰胺碳青霉烯类抗生素，能耐受几乎所有主要类型的β-内酰胺酶，与细菌的大多数青霉素结合蛋白(PBPs)有较强结合力，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透力，且体内分布广，不良反应少，但亚胺培南单独使用能被肾脏脱氢肽酶Ⅰ(DHP-Ⅰ)代谢灭活，代谢产物对 某些动物产生肾毒性。西司他丁是DHP-Ⅰ抑制剂，其本身不具有抗菌活性，它与DHP-Ⅰ的结合力比亚胺培南与DHP-Ⅰ的结合力强约三万倍。其通过阻碍肾脏脱氢肽酶Ⅰ的作用，而阻断亚胺培南在肾脏的代谢，增加了亚胺培南在体内的浓度。泰能(亚胺培南-西司他丁钠盐)静脉滴注制剂的推荐剂量，以亚胺培南的使用量表示，资料显示当剂量较大(大于4g)时可产生中枢神经系统的副作用，如肌肉阵挛，神经错乱或癫痫发作等。发生率为0.3%～32%不等。虽然该患者用药剂量未超过正常剂量范围，但因病人患有左肾周脓肿伴输尿管结石也会影响药物从肾脏排泄，加之该病人为60岁以上的女性患者，我们分析：此抗生素在病人体内过程中的改变，尤其是药物在体内清除的减少，血药浓度的增加，是造成其在体内蓄积而诱发癫痫的原因。同时，也反应出肾功能不全的病人对亚胺培南毒副作用耐受力明显下降。 因此，我们认为对肾功能不全和老年患者的用药剂量应相应减低并适当延长给药间隔时间，但首次负荷量不应减低过多。真正有效的方法是根据血药浓度监测结果制订个体化给药方案，尤其在肾功能减退并伴发严重感染需大剂量应用抗生素时尤为重要。 联合用药分析药效学及药物经济学对比分析美洛培南和亚胺培南均为碳青霉烯类抗生素,抗菌谱广,对革兰氏阳性菌和阴性菌及厌氧菌均有作用美洛培南对B2内酰胺酶,人肾脏脱氢肽酶21高度稳定,故可单独应用;亚胺培南则易被肾脏脱氢肽酶21水解失活,故需与脱氢肽酶抑制剂西司他丁组成复方制剂(泰能)应用.美洛培南的单价高于泰能,使其临床应用受到一定限制.为寻找临床科学合理选用抗生素的理论依据,本文对美洛培南和泰能治疗下呼吸道细菌感染性疾病的药效学和药物经济学进行了综合评价.报告如下。 资料与方法临床资料急性下呼吸道感染性疾病患者共70例,试验前48小时内未接受其它抗生素治疗.对美洛培南及其他B2内酰胺类抗生素过敏,严重肾功能损害,孕妇及授乳妇女,癫痫或有惊厥发作史及中枢神经系统功能障碍患者除外.入选病例随机分为两组各35例.美洛培南组男15例,女20例,平均年龄48124±1 5166岁,平均体重64135±12128kg.病情分级为轻5例,中18例,重12例.泰能组男16例,女19例,平均年龄47176±14164风,平均体重63187±11186kg.病情分级为轻6例,中18例,重11例;两组比较无差异。 研究方法1、治疗方案:美洛培南组用美洛培南500mg次或1g次,溶于019%盐水100ml,静滴30分钟,每日2次.泰能组给泰能500mg次,或1g次,溶于019%盐水100ml,静滴30分钟,每日2次.疗程均为7～14天。 2、疗效评价:观察记录患者症状和体征,试验前后分别进行血生化,血尿常规,胸部X线检查,以及痰细菌培养和体外药敏试验(用纸片扩散法).根据卫生部抗感染药物疗效判定指标将临床疗效分为四级,1级痊愈(症状,体征,实验室检查及病原菌检查四项均恢复正常),2级显效(治疗后病情明显好转,但其中一项未完全恢复正常),3级好转(病情有好转,但达不到显效标准),4级无效(用药72小时以上,病情无改善或加重).根据痊愈和显效数计算有效率.细菌学按病原菌清除,部分清除,未清除,替换和再感染五级评定.1级为清除(治疗结束后第一天所取标本中没有致病菌),2级为部分清除(在原有多种致病菌中有一种已被清除),3级为未清除(原有致病菌仍存在),4级为替换(在治疗期或治疗结束后第一天,分离到一种新的致病菌,但没有任何临床症状,也不需要进行治疗),5级为再感染(治疗结束后第一天,分离到一种新的致病菌,并出现感染症状和体征,需给予治疗).根据症状体征及试验开始和结束时的实验室检查结果,综合评估,确定不良反应的发生是否与所用药物有关。 3、成本测算:药物治疗总成本=直接成本+间接成本,直接成本=治疗成本+治疗不良反应成本,治疗成本=病房成本+各项检查治疗成本+注射成本+药品成本,病房成本=床日成本×床日数,治疗不良反应成本为治疗不良反应发生所需要的所有成本,包括因治疗不良反应所需要额外住院的成本和所需使用药物和检查的成本,药品成本=用药数量×药品批发价×药品加成指数,药品加成指数=(药房全年药品支出数+药房直接成本+药房间接成本)药房全年药品支出数×100%.间接成本主要指患者损失的工资,按人均月工资1000元计算。 4、统计分析方法:所有临床资料包括年龄,性别,体重,病情程度,用药量,疗程等参数统计分析证实有可比性后,对两组临床疗效,细菌学疗效,不良反应以及药物经济学进行统计比较.药效学评价经V2分析比较效果间,细菌清除率以及不良反应发生率是否存在显著性差异;药物经济学评价采用成本效果分析法,经非参数检验分析比较两者间是否存在显著性差异。 结果临床疗效美洛培南组痊愈21例,显效10例,进步4例,有效率为8816%.平均住院天数818±116天.泰能组痊愈17例,显效11例,进步7例,有效率80%.平均住院天数912±119天.两组临床有效率无显著性差异(V2=11507,P>0105).212细菌清除率美洛培南组治疗前细菌培养阳性32例(阳性率为9114%),治疗后27例清除,5例未清除,细菌清除率为8414%.泰能组治疗前细菌培养阳性30例(阳性率为8517%),治疗后25例清除,1例替换,1例部分清除,3例未清除,细菌清除率为8313%.两组细菌清除率无明显差异(V2=01012,P>0105)。 不良反应试验结束后对临床不良反应与化验异常按与药物有关,很可能有关,可能与药物有关,可能与药物无关,与药物无关五级评定临床反应及化验异常与试验药物之间的关系,前三者计为不良反应,统计不良反应发生率.美洛培南组皮疹1例,ALT升高1例,不良反应发生率为517%.泰能组恶心1例,ALT+AST升高1例,头痛1例,不良反应发生率为8157%.两组比较无差异(V2=0118,P>0105)。 药物经济学由于美洛培南与泰能在临床疗效和不良反应方面均无显著性差异,因而可以用最小成本分析法进行经济学分析.美洛培南组总治疗成本为570318±985160元,泰能组为5660158±1277144元.非参数检验显示美洛培南组和泰能组的治疗成本基本相同(P>0105)。 讨论美洛培南与泰能抗菌谱相似，但稳定性优于泰能，对大肠杆菌K212,流感杆菌的细胞外膜有较强的穿透力[5,6]。由于它可与B2内酰胺酶形成稳定的B2内酰胺酶2美洛培南酰基复合物，因此对绝大多数B2内酰胺酶稳定。美洛培南对人类肾脏脱氢肽酶21稳定，为泰能的4倍，故可单独用于治疗严重感染。本研究结果显示，美洛培南与泰能治疗下呼吸道感染的临床疗效，细菌清除率不良反就发生率及均无显著性差异。尽管美洛培南单价比泰能高，但药物经济学评价结果证明两者无显著性差异，表明两种药物具有相同的使用价值。 药物经济学评价有助于全面了解药物治疗效果与成本之间的关系，有助于临床合理选择药物。药物的价格,患者住院治疗时间，药物不良反应的发生和严重程度，治疗药物监测，实验室检查等多种因素决定治疗成本,涉及药效学,安全性和药物经济学等内容.药物经济学评价弥补了以往药物治疗方案仅评价药效学和安全性的不足和局限性,以及医生和患者仅依据药品单价来评价药品价值的缺陷，使医生在关注药物的有效性和安全性的同时，也关注治疗成本这一全社会都关注的热点问题.药物经济学评价可使药物治疗更合理,更科学。 药物规格粉针剂：分别含等量的亚胺硫霉素、西拉司丁，0．25g、0．5g、1g。 |
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