1991年著名学者Dzau和Braunwald提出心血管事件链(cardiovascular continuum)，将现代心血管病作为一个整体进行防治，从而形成一个重要的概念，即心血管危险。心血管危险(cardiovascular risk)定义为一段时间内发生CVD的概率，就是从多种危险因素例如高血压、糖尿病、高脂血症等，导致动脉内皮损害、左心室肥厚和动脉粥样硬化，直到发生冠心病事件和心力衰竭等以及死亡的可能性1。从心血管危险因素到CVD发生通常有5~10年的间隔时间。这种危险称为绝对危险，通常以流行病研究的资料进行推算，以10年内CVD的发生率表示。

概述

专家观点(ARB在心血管事件链中的作用 树立24小时血压控制的观念 ACEI与ARB在肾脏病治疗中的地位)

概述

10年内心血管危险<20%被认为是低危水平，这组人群有以下特征：血压<120/80毫米汞柱；血清总胆固醇160~199 mg/dl或LDL-C 100~129 mg/dl；HDL-C≥45mg/dl(男)，≥55mg/dl(女)；无糖尿病；不吸烟。一组人群或某个患者的绝对危险与低危组人群的绝对危险之间的比值称为相对危险。在临床试验中，相对危险也可表示为治疗组与对照组CVD发生率的比值。

心血管危险评估首先要收集有关临床资料，发现和检测危险因素。危险因素(risk factor)是一个流行病学概念，定义为：当存在或暴露于某种因素时，特定疾病发生的危险性增加，这种因素即为危险因素。确定危险因素是一个重要的环节，可为治疗干预提供方向和目标，为卫生保健政策制订提供依据，为教育民众提供有关知识，促使高危个体采取有关措施。

判定是否是危险因素必须具备以下条件：因素与疾病发生之间有统计学联系；因素暴露在疾病发生之前；联系必须可靠和可信。狭义的危险因素仅指与特定疾病之间有因果关系的，这需要通过实验、临床和干预研究来确定。因此，从严格意义上说，凡对心血管危险产生因果影响的因素才能称为心血管危险因素。高血压、高胆固醇血症、糖尿病和吸烟是目前公认主要的心血管危险因素，不仅因为这些因素独立地影响CVD发生，而且这些因素存在广泛和影响强烈。

另外有许多因素例如血甘油三酯和同型半胱氨酸升高等，也伴随有心血管危险增加，但是因果关系还有待肯定。有些因素例如高龄、家族史等，虽然有因果关系但不强烈，被认为是诱发因素。

广义的危险因素不仅包括上述狭义危险因素，或称危险供体(risk contributor)，还包括危险标记(risk marker)。危险标记是指可有助于识别患者可能发生CVD的一些指标，例如左心室重量指数、脉搏波传导速度、血肌酐等，危险标记与心血管危险之间有显著相关，但无因果关系。

某个独立危险因素对疾病发生作用的大小取决于联系强度、人群流行率和暴露量。联系强度一般采用相对危险度(RR)或比数比(OR)，表示具有此危险因素发生疾病的可能性是没有此危险因素的倍数。

在多元回归分析中，采用回归系数表示各项危险因素的相对重要性。采用人群归因危险度表示某种危险因素对人群疾病的影响程度，也可作为危险因素作用大小的一个综合性评价。然而，通常有多重心血管危险因素相互作用导致CVD发生[2]。

如果几个危险因素同时存在于同一个体，称为危险因素的个体聚集性，例如在肥胖者常常有高血压、高胆固醇血症、高血糖、高密度脂蛋白胆固醇降低同时存在。多重危险因素对心血管病预后起叠加作用。约70%以上的高血压患者有至少除血压升高以外的一种危险因素，30%患者有3种以上危险因素。

计算

心血管危险评估的关键步骤是定量确定个体的绝对危险。目前，国际上广泛应用的方法是Framingham公式，采用8个临床和生化指标(年龄、性别、吸烟史、糖尿病、收缩压、左心室肥厚、血总胆固醇、血高密度脂蛋白胆固醇)通过公式计算CVD绝对危险。

由于公式太复杂，更实用的是采用记分方法，将各种危险因素打分再相加，根据其总分获得相对应的绝对危险值。

这种计算方法已获得认同，成为不少国家心血管病和高血压指南中危险性评价的依据，并且在此基础上进一步采用计算机软件系统进行评价，极大地改善了心血管危险评估的正确性和方便性。

另一种比较简单的方法是将危险因素计数再相加，例如1999年WHO/ISH高血压治疗指南就采用了血压水平分级、心血管危险因素数目、靶器官损害和并发症情况将高血压患者分为低危、中危、高危与很高危。[高血压分级-详见]

目前的心血管危险定量评估方法还存在不少问题和局限性。在Framingham公式中，一些重要的危险因素例如肥胖、家族史等未被考虑进去，有可能低估了某些个体的危险程度；在Framingham人群中主要是白色人种和中产阶层，糖尿病和重症高血压相对较少，如果将计算公式和计分系统应用到其他人群或国家时这种定量评估的正确性可能较差。

采用危险因素数目进行心血管危险评估则正确性更差，只能作为应用的第一步，这是因为一些危险因素例如血压或血胆固醇与CVD之间是连续的线性关系，血压升高或血胆固醇升高的定义是人为的，使用实际数值比分类值能更精确地评估绝对危险。

另外，心血管绝对危险大小虽然对于指导治疗获益有帮助，然而由于老年人即使相对危险仅轻度增加而绝对危险仍较高，相反地年轻人即使相对危险较高而绝对危险并不很高，这样容易造成治疗干预过度或不足。

意义

尽管目前心血管危险计算存在不少问题，还不能在临床应用上发挥很大作用，但是心血管危险概念已经对临床诊治产生重要影响，包括治疗策略、治疗的目标水平、各种危险因素对治疗的影响等[4]。

在新的高血压治疗指南中，确定降压药治疗的对象不是只根据血压水平，而是根据心血管危险分层。从总体上，高血压患者相对于正常血压者来说，心血管危险是1.5 倍，但是两者之间有相当大的重叠。对具体患者来说血压水平并不是唯一决定心血管危险的因素。

收缩压136mmHg又吸烟的患者与收缩压170mmHg但无其它危险因素患者10年内发生脑卒中的可能性相同。根据危险因素作出的心血管危险定量估计，有利于筛选出高危患者进行治疗，这些患者通常无症状但却有可能从治疗干预中获益。

心血管危险概念有助于确立合理的治疗目标水平，例如糖尿病和肾脏受损患者血压控制目标应较为严格；冠心病患者血胆固醇应控制在更低水平。

心血管危险概念不仅对治疗决策起作用，对治疗后患者的预后也有重要预测价值。在HOT研究中，92%高血压患者的舒张压水平控制在90mmHg以下，这为排除血压升高因素之后研究其它心血管危险因素对预后影响以及贡献大小提供了一个很好的机会。

分析结果表明尽管进行长期有效的降压治疗，治疗开始时的心血管危险分层状况依然对预后起决定性作用。虽然高危与极高危患者减少CVD事件的绝对获益率最大，但这类患者的绝对心血管危险还是较高。

在CVD事件发生率、心肌梗死发生率、脑卒中发生率、CVD死亡率与总死亡率方面，都是极高危患者大于高危患者，高危患者大于中危患者。在血压升高以外的诸多因素中，性别、年龄、吸烟、血胆固醇水平、血肌酐水平、糖尿病和冠心病对心血管危险的影响最明显。

心血管危险概念还有利于多重心血管危险因素控制，多重心血管危险因素控制是预防CVD的最佳策略。从单纯控制血压水平发展到多重危险因素综合干预，这已经成为现代心血管病预防的一个重大战略转移。

参考文献

[1]Kannel WB. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study. Am J Hypertens 2000;13(pt 2):3S.

[2]Neaton JD, Wentworth D, for the Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking, and death from coronary heart disease. Overall findings and differences by age for 316,099 white men.

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[3]Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension.

J Hypertens 1999;17:151.

[4]Lowe LP, Greenland P, Ruth KJ, et al. Impact of major cardiovascular disease risk factors, particularly in combination, on 22-year mortality in women and men.

Arch Intern Med 1998;158:2007..

[5]Thomas F, Bean K, Guize L, et al. Combined effects of systolic blood pressure and serum cholesterol on cardiovascular mortality in young (<55 years) men and women. Eur Heart J 2002;23:528.

心血管疾病进展——心血管病事件链

Framingham研究显示,高血压、冠状动脉疾病、糖尿病和左心室肥大的心电图改变都是心衰发生前的表现,但这些疾病在临床上往往被分开治疗。最新Framingham研究结果显示,高血压与心梗是导致心衰最重要的原因,而糖尿病、左心室肥大和心脏瓣膜病也在心衰的进展中起重要作用。同时研究发现,在女性患者中,高血压是造成心衰最主要的病因。近年来有人将糖尿病也归入心血管疾病的范围内。因此,Dzau 和Braunwald在1991年发表的综述中指出,这些从心血管疾病的危险因素开始,到心肌缺血以致发展到心梗,最后导致心衰及死亡的一系列根据时间先后发生的心血管事件组成了一个心血管事件链。如果用一种治疗能够同时治疗这个心血管事件链的多个位点,那么就可以从多个位点阻断它,从而预防或延缓心衰发生,延长寿命。

交感神经系统

在心血管疾病进展中的作用

病理生理学研究显示,血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、去甲肾上腺素和醛固酮等神经激素活化后可引起心肌和血管平滑肌肥大、凋亡、缺血、心律失常、心肌重构以及纤维化。而这些变化在心血管事件链的多个位点都有重要作用。因此,临床上使用这些神经激素拮抗剂可以同时作用于心血管事件链的多个位点,从而阻断或延缓心衰发生。

RALES研究发现,在严重心衰患者中使用醛固酮拮抗剂螺内酯可降低住院患者的死亡率。EPHRSUS研究显示,对处于心衰早期的心梗后左心室功能紊乱的患者予以依普利酮治疗,同样可降低住院患者的死亡率。这些结论提示醛固酮拮抗剂可作用于心衰的早期及晚期,通过作用于这两个不同位点而阻断或延缓心衰的发展,从而降低患者死亡率。而ACEI的作用更是贯穿了整个慢性心衰发展的全过程。AIRE、SAVE、TRACE试验分别应用卡托普利、雷米普利、群多普利治疗心衰早期的心梗后左心室功能紊乱的患者;SOLVED和CONSENSUS研究用依那普利分别治疗轻、中、重度心衰患者。上述研究结果均显示,ACEI治疗可显著降低严重心血管事件的发生率。

β受体阻滞剂对心血管病的作用

心脏交感活性增加作用于心肌肾上腺能α1、β1和β2受体,可导致心肌肥大、心肌损害和心律失常;血管交感活性增加刺激了血管平滑肌的肾上腺α1受体引起血管收缩;肾交感活性增加后刺激了肾脏α1受体导致钠潴留,刺激肾脏β1受体从而激活RAAS而导致血管收缩和钠潴留。因此,交感神经系统的活性增加最终导致了心血管疾病的进展。在Dzau和Braunwald的综述中指出,交感神经系统的激活对于整个心血管疾病链中的每一个位点均有刺激和加重其发病的作用,从而大大增加了心衰的发生率和心血管病的死亡率。

近年来,越来越多的研究发现,儿茶酚胺的大量释放与心梗有关;β受体阻滞剂可预防心梗的发生和复发;β受体阻滞剂还能显著提高心梗后的生存率;去甲肾上腺素与心梗后的心肌重构有关。也有研究通过α或β受体阻滞剂分别阻断α、β肾上腺能作用,从而发现α与β肾上腺素都与心衰的发生密切相关,而且非特异性阻断α、β肾上腺能受体的作用比单独阻断α或β肾上腺能受体对患者的治疗效果更强(图1)。

Doughty等人对心梗后左室功能紊乱的患者分成2组,分别予ACEI+卡维地洛 (达利全组)和ACEI+安慰剂(对照组)。结果发现,治疗6个月后达利全组的左室射血分数(LVEF)显著高于对照组,舒张期及收缩期左室体积和室壁运动分数显著低于对照组。美国一项研究显示,β受体阻滞剂(如达利全)的治疗作用贯穿整个心衰发展的进程(图2),它不仅降低心梗后左室功能紊乱患者的住院率,还对各种程度的心衰患者有显著的治疗作用,对心衰的危险因素有很明确的作用,如控制高血压、改善糖代谢、减少糖尿病的发病等。

总之,达利全单药治疗就能对整个心血管病事件链起作用,从而预防或减缓心血管疾病发展并降低死亡率。

心血管疾病危险因素包括：吸烟、高脂血症、糖尿病、年龄>60岁、男性或绝经后女性、心血管病家族史（发病年龄女性<65岁,男性<55岁）

靶器官损害及合并的临床疾病包括:心脏疾病(左心室肥大、心绞痛、心肌梗死、既往曾接受冠状动脉旁路手术、心力衰竭)，脑血管疾病（脑卒中或短暂性脑缺血发作）、肾脏疾病（蛋白尿或血肌酐升高），周围动脉疾病，高血压视网膜病变（大于等于III级）

危险度的分层可以血压水平结合危险因素及合并的器官受损情况将患者分为低、中、高和极高危险组。治疗时不仅要考虑降压，还要考虑危险因素及合并的靶器官损害的预防及逆转。

低度危险组：高血压1级，不伴有上列危险因素，治疗以改善生活方式为主，如6个月后无效，再给药物治疗。

中度危险组：高血压1级伴1-2个危险因素或高血压2级不伴有或伴有不超过2个危险因素者。治疗除改善生活方式外，给予药物治疗。

高度危险组：高血压1-2级伴有至少3个危险因素者，必须药物治疗

极高危险组：高血压3级或高血压1-2级伴靶器官损害及相关的临床疾病者（包括糖尿病），必须尽快给予强化治疗。

专家观点

ARB在心血管事件链中的作用

美国明尼苏达大学的Inder Anand教授是研究心力衰竭方面的世界著名专家。他认为，在整个心血管事件链的发展进程中，（图1）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统以及利尿钠肽等神经激素被激活以代偿血流动力学的改变，但同时促使左室重构，使患者病情加重，病死率和病残率升高。正因为神经激素的过度激活对心血管事件链的进展具有重要意义，因此，治疗的目标不应仅局限于改善血流动力学，而应全面干预被过度激活的神经--体液系统，尤其是RAAS系统，才能真正从多个环节阻断心血管事件链的进程。研究显示，需要两种（缬沙坦+ACEI/缬沙坦+β受体阻滞剂/ACEI+β受体阻滞剂）抑制神经激素激活的药物，才能使心衰患者得到良好的治疗。超声分析显示了缬沙坦抑制左室重构的有益作用。

上海瑞金医院戚文航教授认为：与ACEI相比，血管紧张素II受体拮抗剂ARB可更完全阻断肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS），增强AT2受体亚型的作用，降压作用平稳、持久。同时，其安全性与安慰剂相似，患者对其依从性好，因此是一类安全、有效的新型降压药。此外，新近的研究表明，ARB可以改善血管内皮功能，改善动脉弹性，甚至降低PTCA术后再狭窄的发生率，对器官有额外的保护作用。ARB在降低患者死亡率、病残率等方面初步显示出比传统药物更有益的效果。另外，试验已证实了ARB对于2型糖尿病伴高血压患者降低蛋白尿及减少肾衰发生率方面的作用。在ARB类药物中，氯沙坦是前体药，主要靠其活性代谢产物Exp－3174发挥作用，而氯沙坦与此活性代谢产物竞争AT1受体位点，会显著降低疗效。而以缬沙坦为代表的新一代长效高选择性ARB就没有这样的问题，所以疗效强于氯沙坦。

树立24小时血压控制的观念

上海高血压研究所张维忠教授强调控制24小时血压的重要性。1999年世界卫生组织国际高血压学会治疗指南将诊所血压列为主要控制内容。但其后的研究发现，诊所血压并不能准确反映主动脉及其主要分支（如脑、肾、冠状动脉）血压水平，也无法反映24小时的实时血压波动，难以全面和准确地反映实际的血压水平与变异情况，所以其与靶器官损害的相关程度较低。而动态血压监测可以在一定程度上反映血压的变异和24小时内血压控制情况，故现在进行高血压治疗时，应树立24小时血压控制的观念。合理的血压控制应该包括以下四方面：对24小时血压进行有效持续的控制、降低血压变异、阻遏清晨血压急骤上升和保持或恢复血压的正常昼夜节律。因此，衡量降压药物的优劣，要考虑反映其24小时降压能力和质量的指标，比如谷/峰（T/P）比值和平滑指数（SI）。T/P能反映24小时血压控制情况，尤其是清晨血压的控制情况；SI表示治疗后24小时内每小时血压改变值的均数与标准差的比值。研究发现，SI相对T/P比值更能反映血压控制能力和血压变异等方面的信息。在控制24小时血压和清晨血压升高方面，ARB相对于其他药物，具有降压缓和平稳，作用持久，长期疗效好，依从性佳，生活质量改善的特点。特别是缬沙坦，由于其对AT1受体的选择性高等原因，在多项试验中显示它起效快，启始剂量降压幅度高于其他ARB类药物，而高T/P比（0.62以上）和SI高又凸显了其降压平稳的优势（见图2）。

ACEI与ARB在肾脏病治疗中的地位

解放军肾脏病研究所所长、中国工程院院士黎磊石教授介绍了ACEI与ARB在肾脏病治疗中的地位。强调阻断RAS不是病因性疗法，也不是症状性治疗，而是干扰（缓解）疾病发病机理的一组疗法，是一个新概念。ACEI和ARB的疗效可以归纳为：降低血压及肾内灌注压，消除蛋白尿，保护肾功能，防治慢性肾衰的进展四个方面。ACEI和ARB的疗效存在血压依赖性与非血压依赖性两部分，后者比前者更重要。二者在基本作用上类似，但各有特点，联合应用能取得更好的效果，可进一步延缓肾病的进展（见图3）。 比较ACEI与ARB的功能，发现ACEI在阻断缓激肽作用方面强于ARB，但却不具有增加AT2受体保护性作用的功能。另外，ACEI作用在血管紧张素转换酶水平，只阻断经典途径；而ARB作用在AngII 受体水平，可同时阻断经典和非经典途径。相对于ACEI，在慢性肾病治疗中ARB有其自身的优势， 例如，高血钾发生几率低，不降低促红细胞生成素（EPO）水平，副作用少等，其高度的安全性成为更宽松的使用指征的基础。多项试验证实，在糖尿病肾病、IgA肾病等不同肾病患者中联合应用ACEI和ARB可明显增加降压和降低蛋白尿的效果，而副作用与单药治疗相似。对于糖尿病高血压患者，美国糖尿病学会发布的最新指南上强调其血压目标应控制在<130/80mmHg。治疗高血压合并微量白蛋白尿或临床蛋白尿/肾病的患者，ARB和ACEI都可以考虑为一线用药，以预防和阻止肾病进展。对于1型糖尿病伴或不伴高血压者，ACEI为首选；而对于2型糖尿病伴或不伴高血压者，ARB可作为首选。

RAS阻断对心肾疾病作用的新认识

复旦大学附属华山医院林善锬教授认为，RAS阻断对心肾疾病都具有重要意义。对于肾脏疾病的作用在于：对肾脏一般血管的作用、减少蛋白尿、减少肾脏局部RAS的兴奋。而RAS阻断对肾外器官的影响，表现在逆转左心室肥厚、降低卒中发生率、减少糖尿病发生率、同等压力背景下有不同作用（非压力依赖性作用）和减少心力衰竭。 已经有大量临床试验证明RAS 阻断可以延缓肾脏疾病进展。其中，与ACEI 有关的有Lewis试验，AIPRI试验和REIN试验；与ARB有关的是RENNAL，PRIME和MARVAL试验。MARVAL试验显示，缬沙坦与氨氯地平降压效能相当，但缬沙坦能逆转2型糖尿病伴高血压患者的微量白蛋白尿，此作用明显优于氨氯地平（见图4），且降低尿白蛋白的作用独立于降压，说明RAS 阻断在产生心肾等靶器官保护的机制中，一些非压力依赖性机制也起重要作用。同时，缬沙坦对于微量白蛋白尿的逆转，不仅表明其对肾脏组织重构（remodeling）的逆转，由于肾脏是全身血管组织的代表，所以它也代表了对心脏及其他靶器官重构的逆转。近年来还有研究证实，RAS直接参与免疫作用，且AngII受体可以影响代谢，特别是可以刺激血管壁产生超氧化合物，形成动脉粥样硬化，此外还参与胰岛素抵抗的形成。这为RAS阻断提供了更广阔的应用前景。