新生儿延性胆汁淤积(胆汁排泄减少)可产生于肝内或肝外原因。尽管已经发现很多肝内胆汁淤积的特殊原因但只占该病例的25%肝外胆汁淤积一般是由于解剖上的缺陷，其发生尚无已知的特殊原因。85%的病例可通过临床特征划分为此两大类黄疸。经皮肝组织活检将诊断的准确性提高到95%以上。

流行病学

病因

发病机制

临床表现

并发症

流行病学

肝外胆管闭锁：在高加索人中，新生儿肝外胆管闭锁的发生率为1∶13000～1∶8000，两性发生的几率相等。而在亚洲发生率更高，女孩发病是男孩的2倍。这种疾病最常见的是所有的肝外胆组织完全闭锁但是有些变异。有证据表明在围生期胆管结构受到损伤，出生后可发展形成此病但特有的原因尚不清楚在流产的胎儿中没有发现肝外胆管闭锁，并且在早产儿中也极少见胎粪和第1次粪便通常颜色正常，表明胆管早期并不闭合。甚至出现靠近肝门的肝内胆管存在并不是先天性缺乏原始胆管。从手术取下的肝外胆管残余物表明有炎症或硬化性胆管炎。虽然病因表现为感染性的，但在这些病例中未发现有关的感染原。曾提出3型呼吸道肠道病毒在胆道闭锁中的作用但最近放弃了。早期的研究表明C族轮状病毒与此病有关。虽然肝外胆管闭锁有时会有其他先天性畸形特别是血管畸形，只有多脾综合征(内脏逆转，多脾，中线肝)肯定是与肝外胆管闭锁有关的。胆总管囊肿占新生儿肝外性胆汁淤积的2%～5%；亚洲人的发病率还要高一些。

病因

婴儿胆汁淤积症病因很多，见图1，主要可分为肝细胞损害、肝内胆管及肝外胆管疾病三大类仅就其中一些主要病因分述于下：

1.病毒性肝炎至今尚无甲肝病毒(HAV)经胎盘引起婴儿宫内感染的报道。中国是肝炎高发地区孕母多数具有甲肝IgG抗体使婴儿获得被动免疫因此3个月以下婴儿发生甲肝的机会甚小。乙型肝炎(HBV)及HBsAg携带者可通过产时、宫内及产后发生母婴传播，以产时感染为主要途径，母婴感染率为20%～50%母HBeAg阳性者，感染率更高，但被感染婴儿多在生后3个月起，HBsAg陆续开始阳转，其中少数伴ALT轻度增高HBV宫内感染率一般报告为2.5%～7.7%，但98年通过脐血淋巴细胞及(或)血清HBVDNA测定，证实宫内感染率可高达22%。HBV宫内感染，除极个别曾报告引起暴发肝炎外，一般均表现为HBsAg持续或一过性阳性，罕见引起胆汁淤积症状。HBV产后感染，发病多在3个月以后因此3个月以内发病的胆汁淤积，由HBV引起者，实际并不多见，尤其母HBsAg等阴性者。1997年已证实丙肝病毒可通过母婴传播婴儿多在生后3～12周发病。

2.巨细胞包涵体病毒(CMV)在中国CMV是引起胆汁淤积最主要病原一般报告约占25%左右。1996年采用聚合酶联反应(PCR)技术，检测婴儿肝炎病儿尿中CMVDNA，结果阳性率高达67%～78.3%，而健康儿童对照仅为14.7%～36.8%(P＜0.01)。

中国孕母CMVIgG抗体阳性率达94.6%但婴儿中胆汁淤积发生率远没这么高，这是因为母CMVIgG抗体可通过胎盘，使婴儿获一定保护，婴儿产时，宫内感染CMV后，90%以上并无症状，有症状者部分有胆汁淤积症状，且预后良好。CMV产后感染多引起呼吸道症状，罕见引起胆汁淤积。

诊断确立需根据从病儿尿或分泌物中检测到CMV(包括CMV抗原或DNA)，或血清CMVIgM阳性。CMVIgG抗体阳性不能诊断为CMV感染，因其可来自母体，除非双份血清滴度4倍增高或2个月时滴度高于母亲。

3.弓形虫病(toxoplasmosis)中国人群感染率地区差别较大，报告由1.4%～38.6%一般＜8%，农村显著高于城市。先天弓形虫感染可引起流产、早产及死产；存活病例可为隐性感染，也可出现症状，后者主要表现为中枢神经系及眼的病变，部分病儿可引起胆汁淤积有人对75例胆汁淤积进行血清弓形虫抗体检测，阳性率为9.3%，而正常对照组为2.5%说明弓形虫是婴儿肝炎病原之一。由于本病药物治疗有效,因此及时诊断十分重要。先天感染诊断可根据血清弓形虫IgM抗体阳性(如间接荧光抗体试验)或体液中检测到弓形虫(包括其抗原或DNA阳性)。本病对磺胺、乙胺嘧啶、螺旋霉素及克林霉素均有效。

4.静脉高营养新生儿采用静脉营养2周以上，20%～35%小儿可发生胆汁淤积，早产儿可达30%～50%。已证实主要与氨基酸有关。停用静脉营养1～4个月肝功能及肝病理变化一般均可恢复。

5.α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏α1-AT是一种糖蛋白，由肝脏合成，具有较强蛋白酶抑制作用缺乏时引起肝损害的确切机制尚不详。本病属常染色体共显性遗传，根据基因凝胶电泳，人群中至少有24种蛋白抑制物(Pi)等位基因正常人为PiMM，由α1-AT缺乏所致胆汁淤积病儿均为PiZZ型。西方人中PiZZ约占1/1600～2000活产儿其中仅11%～20%发生胆汁淤积，7%仅有肝功能异常，余均无症状欧美文献中，胆汁淤积由α1AT缺乏引起者占5%～18%，日本有少数病例人群调查中国99%以上人为PiMM型，尚未发现有PiZZ基因。

6.Zellweger综合征又称脑-肝-肾综合征。其特点是智能低下、特殊面容(前额突出、前囟大、眼距远有内眦赘皮)、严重肌张力低下、多发性骨骼畸形，如软骨钙化，股骨骺脱离肾脏皮层囊肿多无症状。本病系胆酸代谢异常所致。病儿多在6个月以内死亡。

7.肝内胆管发育不良本症可分两型：

(1)Alagille-Watson综合征：又名动脉肝脏发育不良(arterio-hepaticdysplasia)。此型预后良好很少发展为肝硬化。

(2)无症状型：无上述表现，临床难与胆道闭锁及特发婴儿肝炎区分。预后差，进行性发展为肝硬化。诊断主要依靠肝活检。

8.胆汁黏稠综合征(inspissatedbilesyndrome)一般都发生在新生儿严重溶血症后。正常人的结合胆红素80%～90%为二葡萄糖醛酸胆红素。新生儿肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性低，当溶血产生大量游离胆红素时结合胆红素多数以一葡萄糖醛酸胆红素被排至胆道，该结合胆红素溶解度低，容易形成沉淀而阻塞胆管

9.其他罕见的肝内胆管疾病Byler病仅发生在Amish家族成员，后期多发展为肝硬化Caroli病，又名肝内胆管囊性扩张。其特点是：肝内胆管呈节段性扩张，易并发结石、炎症及肝脓肿，无肝硬化表现，肾小管亦有扩张。本病可借X线胆管造影B超CT等诊断。病变范围较局限者可外科治疗。

良性复发性胆汁淤积婴儿期开始反复发作胆汁淤积，每次发作持续3～4个月，缓解期肝功能及肝活检均恢复正常，血胆酸可仍增高。多次发作不引起慢性肝病，预后良好。遗传性胆汁淤积伴淋巴水肿，又名Aagenes综合征，仅见于挪威人后代，有报告后期可发展为肝硬化。

10.先天性胆道闭锁发生率约为1/(8000～20000)活产儿，黄种人更多见。女多于男约为2∶1。认为本病并非先天畸形，而是局部炎症病变的结果。理由归纳如下：

(1)缺乏家族史：流产儿，早产儿几乎见不到本病

(2)本病肝脏病理与婴儿肝炎有相似处：如均有肝细胞巨形变及炎症浸润。不少病儿胆道闭锁手术引流成功，但肝内病变仍可继续发展为肝硬化

(3)本病具有CMV、风疹或肠道等病毒感染者较对照组明显高。

(4)曾报告个别病例新生儿期开腹手术时胆管畅通，但几周或几个月后尸检或第2次开腹探查，发现为典型的胆道闭锁。

1974年Landing提出，婴儿特发肝炎、先天胆道闭锁、胆总管囊肿及肝内胆管发育不良可能是同一种病因所致的不同表现，建议统称为婴儿阻塞性胆管病(infantileobstructivecholepathy)。

11.其他肝外胆管疾病胆总管囊肿大小各异，5～300ml。可引起胆总管完全梗阻，临床表现似胆道闭锁。长时采用静脉高营养婴儿，及新生儿溶血症患儿，胆石症发生率增加。超声检查有助于诊断。胆汁淤积伴进行性腹胀，脐及腹股沟皮肤黄染，应想到胆总管自发穿孔。腹水含胆汁支持诊断。

发病机制

1.胆汁排泌的生理胆汁中含有胆酸，它可增加胆汁分泌，并促进结合胆红素、胆固醇、磷脂及其他脂溶性有机物(包括某些药物)从胆汁中排泄。当胆酸进入十二指肠后，它可使脂肪乳化健康搜索，并能与脂肪分解产物形成水溶性微粒(micelle)以便脂肪被肠黏膜所吸收。胆酸是由血中胆固醇经肝细胞代谢所产生，在细胞内与甘氨酸及牛磺酸结合后，被排至毛细胆管，进入肠道，协助脂肪吸收后，大部在回肠末段被吸收进入门脉及肠-肝循环可被重新利用肝细胞将胆固醇转变为胆酸的反应，受血胆酸浓度调控，胆酸增高时，可抑制此反应，降低时则促进此反应

2.病理生理及临床特征胆汁淤积时可引起以下病理生理改变及临床后果(图2)。

(1)正常通过胆汁排泄的物质，被潴留或反流至体内使其血浓度升高并产生相应的临床表现如高结合胆红素血症引起黄疸；高胆酸血症，可致皮肤瘙痒；高胆固醇血症，严重时可致黄色瘤健康搜索。血清磷脂、脂蛋白X均增高对某些药物、造影剂，如磺溴酞钠(BSP)，131I玫瑰红等的排泄也发生障碍。

(2)肠道内胆汁减少或缺如、结合胆红素减少时，引起粪色淡或呈灰白色；胆酸减少，导致脂肪及脂溶性维生素吸收障碍，患儿可发生脂肪泻健康搜索，营养不良，生长发育停滞及脂溶性维生素缺乏症。维生素A缺乏可出现毕脱斑，皮肤黏膜角化；D缺乏引起佝偻病、手足搐搦症；E缺乏可致神经肌肉退行性变近端肌萎缩；K缺乏可引起颅内胃肠道等出血，血凝血酶原时间延长。

(3)原发疾病所致的肝细胞损伤及(或)胆管内胆汁淤滞常可引起肝脏有局灶性坏死、肝细胞巨形变、肝脾肿大及肝功能异常如谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)碱性磷酸酶5-核苷酸酶及甲胎蛋白升高，白蛋白及凝血因子合成障碍。病变进展，可发展为胆汁性肝硬化，最终引起门脉高压症及(或)肝功能衰竭。但临床多数病儿可顺利恢复。

临床表现

1.一般症状与体征胆汁淤积的临床特征可有宫内生长障碍、早产、喂养困难、呕吐、生长缓慢及部分或间歇性胆汁缺乏的粪便(白便)。新生儿期可看到黄疸，但常会延迟到2～3周尿色暗，并会染尿布，粪便常呈淡黄色、浅褐黄色灰色或白色。肠黏膜周围胆红素产物渗出常使粪便略带黄色。肝大很常见，触诊肝脏呈不同程度硬感；以后出现脾肿大。年龄稍大病儿可能会出现瘙痒、杵状指(趾)、黄色瘤及佝偻病串珠。可在整个心前区或后背听到心脏杂音，反映了心血管排出量增加或经过支气管动脉分流。到2～6个月时，生长曲线反映了重量增加很少，可能是脂肪吸收不良和氧消耗增加的结果。后期出现腹水和出血等并发症。一般在生后2周即可出现黄疸逐渐加重但也可晚至2～3个月。常发生食欲低下吸吮反射减弱、嗜睡呕吐。可出现痣、丘疹或瘀点。在较轻病例，生长缓慢可以是惟一的症状。偶可见肝功衰竭、血小板减少、水肿(非溶血性水肿)及新生儿出血性疾病。

2.新生儿乙型肝炎病毒感染HBV引起的新生儿肝炎表现多样如果不采取措施(如使用HBIG或疫苗)预防感染，70%～90%HBsAg阳性母亲所生婴儿在出生时将获得HBV感染。大多数感染后婴儿将成为HBV携带者，通常持续终生亚急性重型肝炎罕见报道，尤其在产时或产后经感染的血液而感染者。然而也可发生于经母亲传播的病毒感染病例。这样的病例在临床上主要表现为进行性黄疸、昏迷、肝脏变小及凝血功能异常继之发生呼吸循环和肾脏功能衰竭。组织学上，肝脏出现大面积肝坏死，网状结构破坏，微小炎症偶可见假小叶形成。据报道有少数幸存者出现肝脏结构的重建而接近正常。

少数严重病例可见伴有轻微的门脉部炎症反应的局灶性肝细胞坏死胆汁淤积是细胞内的和小管性的。慢性持续性和慢性活动性肝炎可以持续存在数年伴有持续性抗原血症(HBsAg)和转氨酶轻度增高。慢性活动性肝炎可在1～2年内发展成肝硬化。

3.新生儿细菌性肝炎大多数新生儿肝脏细菌感染，是由于母亲产道或宫颈感染上行传播致羊膜炎，侵入胎盘而获得。起病急，通常在生后40～72h即发病，有败血症的表现，并常见休克。不足25%的病例可出现黄疸，但出现较早并呈现混合性黄疸肝脏迅速增大，组织学改变为广泛性肝炎，伴有或不伴微小或巨大脓肿。最常见的病原菌为大肠埃希杆菌、李斯特菌和B族链球菌罕见的有棒状结核杆菌。由大肠埃希杆菌和金黄色葡萄球菌引起的孤立性肝脓肿常与脐炎和脐静脉插管有关。细菌性肝炎和新生儿肝脓肿需要大剂量特异性抗生素治疗，少数病例需要外科引流常有死亡，但幸存病例没有长期肝病的后遗症。

4.巨细胞包涵体病毒(CMV)在中国CMV感染相当普遍，主要引起呼吸道症状，同时引起胆汁淤积。诊断确立需根据从病儿尿或分泌物中检测到CMV(包括CMV抗原或DNA)，或血清CMVIgM阳性。CMVIgG抗体阳性不能诊断为CMV感染，因其可来自母体除非双份血清滴度4倍增高，或2个月时滴度高于母亲。

5.α1-抗胰蛋白酶(α1­-AT)缺乏本病属常染色体显性遗传，可发生胆汁淤积多在生后3个月内发病，肝功能异常，8个月左右黄疸可自然消退但多数在5岁后发展为肝硬化

6.伴有泌尿道感染的新生儿黄疸感染的婴儿通常是男性，通常在生后第2～4周出现黄疸。表现为嗜睡发热、食欲不振、黄疸和肝大。除了混合性高胆红素血症外其他肝功能改变不明显。可有白细胞增多细菌培养可证实感染原。肝功能损害的机制不清曾认为与细菌产物(内毒素)的毒性作用和炎症反应有关对感染的治疗可使胆汁淤积迅速消失且没有肝脏的后遗症。代谢性肝脏疾病可与革兰阴性细菌尿路感染同时存在，应引起注意

7.肝内胆管发育不良其特点是持续黄疸，可出现无胆汁粪便健康搜索，血中胆酸、胆固醇明显增高，后者可高达14.3～26.0mmol/L(550～1000mg/dl)皮肤瘙痒，可出现黄色瘤。ALT轻度升高，碱性磷酸酶增高十分显著。肝组织学改变为小叶间胆小管明显稀少。本症可分两型：

(1)Alagille-Watson综合征：又名动脉肝脏发育不良(arterio-hepaticdysplasia)。表现为胆汁淤积外尚有特殊面容(前额宽、下巴尖、眼下陷、眼距宽)，眼有青年角膜弓，脊椎骨常有畸形，如蝶状椎骨、半椎骨及前弓未融合等心血管异常中以肺动脉末梢狭窄最常见偶见主动脉缩窄。此型预后良好，很少发展为肝硬化。

(2)无症状型：无上述表现临床难与胆道闭锁及特发婴儿肝炎区分。预后差，进行性发展为肝硬化。诊断主要依靠肝活检。

8.胆汁黏稠综合征(inspissatedbilesyndrome)胆管被黏稠的黏液或胆汁所阻塞。一般都发生健康搜索在新生儿严重溶血症后症状难与胆道闭锁区分部分病儿可自然缓解，或用苯巴比妥治疗后缓解。部分需手术灌洗治疗。

9.先天性胆道闭锁患儿出生时一般良好，体重正常。胎粪也正常。持续黄疸多在生后1～2周出现健康搜索。粪便色淡，甚至灰白尿色深胆红素阳性。本病女多于男，可伴有多脾综合征腹内脏易位肠回转不良，右位心及腹内血管畸形。黄疸较重时病儿粪便可呈淡黄色。但如粪便色很黄或绿色，则可除外本病。肝脏进行性增大且常涉及肝脏左右两叶；数周后多数病儿脾逐渐增大。血碱性磷酸酶、5-核苷酸酶及低密度脂蛋白(lipoproteinX，LP-X)增高显著。B超检查可发现胆囊缺如或发育不良。

10.其他肝外胆管疾病胆总管囊肿有时在右上腹可扪及肿物。较小婴儿可引起胆总管完全梗阻，临床表现似胆道闭锁。B超检查易于鉴别。胆石症婴儿罕见长时采用静脉高营养婴儿，及新生儿溶血症儿，发生率增加。超声检查有助于诊断。胆汁淤积伴进行性腹胀，脐及腹股沟皮肤黄染，应想到胆总管自发穿孔。腹水含胆汁支持诊断。

遗传性代谢性疾病患儿常伴各种畸形，椎骨弓缺陷包括椎体或前部椎弓融合(蝴蝶变形)及脊柱胸腰段的椎弓根间距离减小。眼睛畸形(先天性角膜周围浑浊)和肾脏畸形(肾发育异常肾小管扩张、单肾和血尿)。生长迟缓，智商(IQ)通常较低，可出现性腺发育减退、小阴茎。声音弱而尖可有神经系统异常(反射消失、运动失调、眼肌麻痹)。伴有多脾综合征，腹内脏易位，肠回转不良，右位心及腹内血管畸形等。新生儿红斑狼疮可伴有巨细胞肝炎；血小板减少、皮疹或先天性心脏传导阻滞是经常发生的。

并发症

常见并发症有肝硬化肝功能衰竭、新生儿出血、多脏器功能损害门脉高压综合征、瘙痒、脾功能亢进肺炎、败血症等。

诊断：

根据临床表现和实验室检查即可确诊，但须同时明确病因诊断。须详询病史健康搜索，包括母亲妊娠史、生产史、喂养史等，详细体检，选择实验室检查和辅助检查，尽早明确病因诊断。