导致小儿肝硬化的主要病因是感染。此外，先天性胆道梗阻及先天性代谢缺陷和遗传病也是小儿肝硬化较常见的病因。

病因

症状体征

检查化验

鉴别诊断

并发症

预防保健

治疗用药

病因

(一)发病原因：

1.感染 病毒性肝炎(乙型肝炎丙型肝炎丁型肝炎庚型肝炎巨细胞病毒性肝炎)风疹病毒单纯疱疹病毒水痘病毒;先天性梅毒;寄生虫病(日本血吸虫肝吸虫弓形体病)等

2.先天性遗传代谢异常 肝豆状核变性(Wilsons disease),肝糖原累积症(Ⅳ型),半乳糖血症,α1抗胰蛋白酶缺乏症,先天性酪氨酸血症(congenital tyrosinosis),遗传性果糖不耐受症,范可尼综合征(Fanconi syndrome),胰腺囊性纤维性变(mucoviscidosis),β-脂蛋白缺乏症(βlipoproteinemia),遗传性出血性毛细血管扩张症(Osler-Weber病),血色素沉着症(hemochromatosis)[特发性遗传性血色病(IHC),新生儿血色病(NHC),继发性血色病],过氧化物酶体病(peroxisomal disordersPD)[脑-肝-肾综合征(又称Zellwegar综合征),胆管发育不良伴三羟粪甾烷酸血症(biliary hypoplasia with trihydroxy coprostanic acidemiaTHCA)

3.后天性代谢异常 乙醇中毒,营养性,中毒性(新生儿感染中毒毒素药物)

4.免疫异常 自家免疫性肝炎(AIH)原发性胆汁性肝硬化(PBC)小儿原发性硬化性胆管炎(PSC)

5.肝及胆管囊性疾病(cystic diseases of the biliary tract and liver) 先天性肝纤维化(congenital hepatic fibrosisCHF)先天性肝内胆管扩张症Caroli病)先天性胆总管囊肿(congenital choledochal cyst)

6.淤血性肝硬化 Budd-Chiari综合征,慢性缩窄性心包炎

7.隐源性肝硬化 印度儿童肝硬化(Indian childhood cirrhosisICC)家族性肝硬化(familial cirrhosis又称Alper病)

(二)发病机制

1.发病机制

(1)感染：因病毒细菌真菌及寄生虫等感染肝脏后渐进展为肝硬化儿童中常见为乙型或丙型病毒性肝炎(表1);急性重症肝炎后坏死后性肝硬化;新生儿因免疫功能不完善感染肝炎后呈亚临床过程易发展成慢性肝炎或肝硬化;巨细胞病毒风疹病毒单纯疱疹病毒宫内感染先天梅毒均易侵犯肝脏发展为慢性肝炎肝硬化;寄生虫病中晚期血吸虫病华支睾吸虫病弓形虫病及疟疾;细菌中毒性肝炎较少发展为肝硬化但金黄色葡萄球菌败血症或1岁以下婴儿伴有营养不良或病毒性肝炎时易导致肝硬化

(2)遗传性或先天性代谢缺陷：主要由于某些酶的缺陷使酯氨基酸脂肪或金属微量元素铜铁等贮积肝脏致肝硬化常见有肝豆状核变性α1抗胰蛋白酶缺乏症酪氨酸血症半乳糖血症糖原累积病Ⅳ型遗传性果糖不耐受症Fanconi综合征戈谢病等;含铁血黄素沉着症和血色沉着症(hemachromatosis)的后期进展为肝硬化但较罕见;Zellweger综合征(脑肝肾综合征)是少见的常染色体隐性遗传病为过氧化物酶体(peroxisome)发育缺陷或过氧化物酶体中某一种酶功能缺失所致以肝硬化肾囊肿肌无力惊厥特殊面容及青光眼白内障等先天眼疾为主要表现伴有铁代谢异常

(3)毒物及药物中毒：如砷磷铋氯仿异烟肼辛可芬毒蕈等中毒

(4)免疫异常：法国学者Vajro等对92例小儿慢性肝炎进行了前瞻性研究其中乙型肝炎和自身免疫性肝炎各46例前者32%发展为肝硬化而后者为89%可见在法国儿童的肝炎后肝硬化中自身免疫性肝炎占病因学首位

(5)肝及胆管囊性疾病：为一组先天性肝纤维化和胆管囊性病变疾病先天性肝纤维化(CHF)为常染色体隐性遗传病病因不详约40%为同胞儿解放军302医院收治过同胞兄妹为CHF确诊主要靠肝活检Caroli病遗传方式同CHF确诊靠B超CT必要时内镜下逆行胆胰管造影(ERCP)先天性胆总管囊肿详见胆道疾病

(6)淤血性肝硬化：由于肝静脉血管畸形血栓形成慢性充血性心力衰竭慢性缩窄性心包炎造成长期肝淤血而导致肝硬化

(7)其他原因：未能确定病因者并不少见印度儿童肝硬化主要发生于印度及其邻近地区西非及中美洲地区亦有报告多于1～3岁发病肝肿大为最初表现其他尚有发热厌食及黄疸多数迅速进展为肝硬化肝功能衰竭此病发生原因不清

2.病理变化 肝硬化的特点是结缔组织增生较多肝细胞或肝小叶的肝细胞变性坏死后纤维组织增生取代正常肝组织若病变累及邻近数个小叶则小叶结构紊乱支架塌陷由于纤维组织的收缩及再生结节的挤压使肝内血流障碍可致门脉高压病变继续进行形成侧支循环一般分为门脉性坏死后性及胆汁性肝硬化三型晚期常为混合型

(1)门脉性肝硬化(portal cirrhosis)：小儿较成人少由于慢性肝炎或肝充血早期肝脏多肿大后期缩小质坚硬表面不规则呈颗粒或结节状组织学可见肝细胞变性或坏死肝小叶正常结构破坏有大小不等的再生结节结节周围及汇管区纤维组织增生分布较广泛纤维组织间可见不同程度的炎性细胞浸润和胆小管增生肝血管网被压移位

(2)坏死后性肝硬化(post necrotic cirrhosis)：多发生于急性重症肝炎或中毒性肝炎后数月肝脏缩小质变硬肝实质多呈大块坏死累及一个或数个小叶网状支架塌陷结缔组织增生呈较宽的纤维束邻近坏死区的肝细胞再生形成结节大小不一较大的结节内常存在有正常的肝小叶纤维组织中炎性细胞浸润及胆管增生较明显

(3)胆汁性肝硬化(biliary cirrhosis)：在小儿多为继发性其病理变化主要为明显的肝细胞及小胆管内胆汁淤积组织学见汇管区结缔组织增生其中可有新生胆管及炎性细胞浸润肝内小胆管扩张有胆汁淤积及胆栓形成增生的结缔组织在小叶间及小叶内生长肝细胞无明显再生。

症状体征

肝硬化临床症状悬殊代偿期可仅有食欲不佳恶心呕吐腹胀腹泻等消化道症状主要体征为肝大脾脏亦可增大失代偿期临床表现逐渐明显患儿渐见消瘦乏力出现门脉高压腹水脾功能亢进有出血倾向亦可见肝掌蜘蛛痣但婴幼儿时期较少患儿面色晦暗常伴有贫血后期侧支循环形成有食管下端及胃底静脉曲张为门脉高压的结果

1.门脉性肝硬化 起病过程较缓慢可潜伏数年

2.坏死后性肝硬化 这类肝硬化一旦发生其发展较迅速不易代偿常在短期内由继发感染导致肝衰竭而死亡进展较慢者可逐渐出现肝硬化的症状和体征但多数病儿常以肝衰竭为最早表现出现黄疸消化道症状易误诊为急性肝炎北京儿童医院病理科报道14例坏死后肝硬化病例自症状出现至死亡多数为2～3个月最短11天最长的2例分别为半年及2年3个月肝硬化发展的快慢与患儿年龄有直接关系新生儿及婴儿肝炎发展速度较快有病理资料证明新生儿肝炎发展为肝硬化多在1～6个月内死亡

3.胆汁性肝硬化 可分为2型：

(1)原发性：有特殊的临床表现多数有发热乏力食欲减退及上腹不适由于毛细胆管炎早期表现梗阻性黄疸皮肤瘙痒尿色深黄腹泻大便变白色或色浅肝显著增大黄疸持续长期者可能出现出血倾向及皮肤黄疸实验室检查主要为阻塞性黄疸的表现病程呈良性经过可达数年终因肝硬化肝衰竭及消化道出血而恶化本病与肝炎病毒的关系尚未明了也可能与自身免疫有关

(2)继发性：在小儿时期主要为肝外胆道梗阻继发肝硬化其临床表现为阻塞性黄疸与原发性病例很相似而预后及治疗则完全不同因此必须加以鉴别并避免错误的手术 晚期肝硬化较易诊断早期肝硬化应根据病史临床症状和体征加上实验室和其他辅助检查可初步考虑早期肝硬化并进一步做胃镜超声波检查肝活组织检查等确诊应根据肝脏穿刺活体组织检查除此之外尽可能做出病因诊断对胆汁性肝硬化应区分是原发性还是继发性。

检查化验

全血细胞计数减少将证实脾功能亢进的存在及其程度血清转氨酶水平是肝病的重要依据(虽然在肝硬化代偿期可能是正常的)肝硬化代偿期血清胆红素ALT凝血酶原时间均可正常血清白蛋白水平轻度下降是肝功障碍的早期指征;血清碱性磷酸酶胆固醇及磷脂增高ALT中等或轻度增高;而白蛋白降低球蛋白增高白/球蛋白比例倒置为肝硬化有活动性病变的实验室异常凝血酶原时间显著延长伴胆汁淤积提示为较晚期肝病此时应进行适当的检查来证实慢性肝病的病因必要时行肝活检

1.超声检查 虽然B型超声常不能精确测出肝或脾的大小亦不能对肝的硬度进行诊断但可对门静脉直径及其扭曲程度进行评估且有助于检出少量腹水及肾脏结构是否异常行多普勒超声检查在门静脉周围发现有侧支血管形成是肝外门静脉阻塞的一个征象正常情况下可见到呼吸对门静脉血流有调节作用如果此征消失提示门静脉高压但出现此征亦不能绝对排除门静脉高压

2.食管X线钡剂造影 食管X线钡剂造影检查能显示食管静脉曲张存在与否及其程度曲张的静脉多位于食管的下2/3显示钡剂充盈缺损的阴影如静脉曲张严重且较广泛时则如数条交叉在一起的蚯蚓静脉曲张的程度与病因或患儿的年龄无关一般来讲厚钡剂较薄钡剂显影为佳但有时必须采用厚薄两种钡剂使细致的食管黏膜纹路更加清楚地显示出来在成人钡剂造影检出食管静脉曲张的敏感性约为70%近年来由于内镜的广泛应用此项技术已很少用于食管静脉曲张的检查而且对上消化道活动性出血的检出价值极其有限

3.胃镜检查 胃镜检查可直接观察食管静脉曲张存在与否及其程度目前对全部儿科年龄组的病人行内镜检查是可行且安全的也是证实食管胃底静脉曲张存在的最准确最敏感的方法对上消化道出血的患儿一旦病情平稳应立即进行胃镜检查以便尽快确定出血部位病变性质及迅速行镜下止血治疗对无症状或处于稳定期的患儿亦可行胃镜检查以便预测静脉曲张出血的风险及选择预防性硬化治疗的时机

4.选择性肠系膜上动脉造影 经股动脉插入导管行选择性肠系膜上动脉造影正常情况下门静脉在10～20s内即可显影当门静脉血栓形成时门静脉不能充盈在伴有海绵状血管瘤样变异的病人于闭塞的门静脉周围可见有许多细小的侧支血管形成可能存在的血管影像还有：门静脉血流逆向流动食管胃底静脉曲张以及其他部位门体间分流形成。

鉴别诊断

出现腹水者应与结核性腹膜炎缩窄性心包炎营养不良性水肿鉴别尽可能做出病因诊断对胆汁性肝硬化应区别是肝内或肝外梗阻此外先天性肝纤维化病(congenital hepatic fibrosis)以门脉区出现纤维组织为主要病理改变而小叶的结构则保持正常有肝脾肿大门脉高压呕血等表现可通过门腔静脉分流术治疗。

并发症

1.上消化道出血 因门脉高压伴静脉曲张及凝血机制异常所致患儿有呕血便血消化道大出血为常见死亡原因之一易诱发肝性脑病

2.肝性脑病

3.继发感染 主要为细菌感染或真菌感染亦可发生尤多见于胆道系统

4.门静脉血栓形成 小儿不多见血栓缓慢形成临床症状不明显若突然发生则有剧烈腹痛便血以至休克

5.肝肾综合征 发生于晚期肝硬化有肝衰竭肾血流量减少及低钾血症等原因继发肾功能衰竭即肝肾综合征患儿有尿少或无尿全身水肿氮质血症。

预防保健

感染是导致小儿肝硬化的主要原因加强孕期保健防止孕期各种感染性疾病尤其是乙肝病毒巨胞病毒风疹病毒单纯疱疹病毒先天性梅毒等感染以免造成小儿肝脏损害而发生本症约有数百种药物和毒物可造成肝细胞的损害避免长期大量接触以防本症发生同时应合理喂养平衡膳食做好小儿生后的各种预防接种工作养成良好的卫生习惯防治各种慢性炎症性肠病等等。

1.饮食方面应提供足够的营养，食物要多样化，供给含氨基酸的高价蛋白质、多种维生素、低脂肪、少渣饮食，要防止粗糙多纤维食物损伤食道静脉，引起大出血。

2.血氨偏高或肝功能极差者，应限制蛋白质摄入，以免发生肝昏迷。出现腹水者应进低盐或无盐饮食。

3.每日测量腹围和测定尿量，腹部肥胖可是自我鉴别脂肪肝的一大方法。

4.注意出血、紫癜、发热、精神神经症状的改变，并及时和医生取得联系。

5.补硒养肝 ，补硒能让肝脏中谷胱甘肽过氧化物酶的活性达到正常水平，对养肝护肝起到良好作用，硒麦芽粉、五味子喂成分的养肝片，对养肝护肝起到良好作用调节免疫，对养肝、护肝有良好作用。

治疗用药

(一)治疗对肝硬化应综合治疗根据病人具体情况采用相应的方法并应及早治疗导致肝硬化的原发病。

1.支持治疗 注意适当休息晚期需卧床休息进食高热量高糖类适量蛋白质多种维生素(尤以B族维生素及ADK及C更重要)易消化而无刺激的食物选择适当的护肝药物品种不要过多尤其避免用对肝脏有毒性的药物如苯巴比妥氯丙嗪四环素异烟肼等代偿功能障碍时可适量使用维生素B1葡萄糖等肝功能严重受损全身情况较差者可从静脉补充营养如给予葡萄糖加胰岛素水解蛋白氨基酸血浆全血或人血白蛋白必要时可采用肠道外营养并给予辅酶A三磷腺苷(ATP)等。

2.治疗原发病 病因病原治疗对活动性肝硬化如病毒性肝炎自家免疫性肝炎(AIH)等导致肝硬化在活动性代偿期时应积极做抗病毒等相应病因病原治疗肝炎活动性病变或进行性肝坏死主要控制其发展并使之静止可用泼尼松口服肝炎控制后减量给予维持同时给予硫唑嘌呤或给予免疫增强剂各种病毒性肝炎肝硬化进行相应的治疗原发性胆汁性肝硬化主要对症和支持治疗;继发性胆汁性肝硬化应尽早手术治疗以解除胆管梗阻不能手术的原发性胆汁性肝硬化者行支持和对症治疗。

3.中医药治疗 中医认为本病早期气滞血淤、肝脾肿大，属实证。治疗以清化湿热、疏肝化淤法，晚期由于气滞血淤加重波及脾肾，久而脾肾阳虚行水无力、水湿停聚出现腹水而形成“臌胀”此期可以虚湿兼见腹水是标脾肾阳虚是本根据病情标本缓急之不同采取急则治标缓则治本或标本兼治之法随证加减。因中医辩证复杂，上述症状需就医详细辩证，必要时可以请多位中医会诊。

4.并发症的治疗

(1)腹水：限钠限水钠盐应限制在每天0.5g以下摄水量限制在每天1L以下必要时输血血浆或人血白蛋白并用适当的利尿药对腹水中蛋白可应用自身再输注法对大量腹水可用腹水超滤回输治疗有腹水者原则上不宜放腹水除腹水量大压迫心肺呼吸困难者行腹腔穿刺放液时量不可过多必要时输全血血浆或无钠白蛋白并可用利尿药如氢氯噻嗪(双氢克尿塞)螺内酯(安体舒通)等无效时改用呋赛米但在肝性脑病情况下不宜用利尿药以免引起水电解质的紊乱激素对胆汁性肝硬化有一定效果。

(2)消化道出血：除禁食注射维生素K1外可给予生长抑素(施他宁奥曲肽)降低门静脉压,生长抑素(施他宁)半衰期1～3min首剂250μg加入5%葡萄糖溶液10ml静脉缓慢注射维持量3.5μg/(kg·h)止血后维持48～72h;奥曲肽(善得定)半衰期90～120min首剂100μg加入5%葡萄糖溶液10ml静脉缓慢注射维持量2.5μg/(kg·h)止血后维持48～72h大出血时输入全血补充血容量和血浆白蛋白脾脏大而肝功能较好者可行脾切除术另外对上消化道出血可行内镜治疗根据出血血管的情况选择相应的治疗方法如钳夹圈套及注射硬化剂等。

(3)肝性脑病：肝性脑病的治疗是综合性多环节的。

①去除诱因：控制诱因常可有效地制止肝性脑病的发展例如食管曲张静脉破裂大出血后可发展成肝性脑病积极止血纠正贫血清除肠道积血等可以制止肝性脑病的发生。

②营养支持治疗改善肝细胞功能：肝性脑病患者往往食欲不振或已处于昏迷状态不能进食仅靠一般的静脉输液远远不能满足机体的需要 A.饮食：应以碳水化合物为主禁蛋白质至少3天 B.水电解质和酸碱平衡 C.维生素和能量合剂：宜给予各种维生素如维生素BCK此外可给三磷腺苷(ATP)辅酶A D.人血白蛋白：胃肠道大出血或放腹水引起肝性脑病时可静滴人血白蛋白25～50g/次可维持胶渗压补充人血白蛋白对肝细胞的修复也有利。

③减少或拮抗氨及其他有害物质改善脑细胞功能： A.减少肠道内氨及其他有害物质的生成和吸收：a.导泻或灌肠b.改变肠道的pH减少NH3的形成c.抗生素(青霉素先锋霉素) B.降低血氨减少和拮抗假性神经递质：a.降血氨药物b.左旋多巴c.BCAA

④其他：有脑水肿时应予以脱水治疗此外肝性脑病患者有低氧血症应予以吸氧有报道高压氧疗法可取得较好的效果。

(4)肝肾综合征：去除肾功能衰竭的诱因维持出入量平衡适当合理的扩容疗法腹水过滤浓缩回输透析疗法及外科门腔静脉分流术。

5.肝移植(liver transplantation) 人工肝是彻底治疗肝硬化的有效方法尤其是对代谢性肝病和肝内胆管发育异常所致肝硬化由于受供者的限制尚不能大规模地开展

6.抗肝纤维化治疗 抗肝纤维化药物如秋水仙碱(Colchicine)青霉胺(Penicillamine)γ-干扰素及中药制剂可根据病情选用

(二)预后大多数肝硬化病例呈进行性加重偶可在病程中自然停止进行小儿肝组织再生能力较成人强争取早期治疗预后比成人稍好。