1957年，经山东省人民政府批准，在山东省惠民专署代管的无棣县以大山中学为体组建成立了无棣县第二中学，学校位于津南第一山——马谷山北麓，全部建筑材料由省政府从济南供应，教师由省教育厅统一选派，并于当年建成招生，学校为三年制初级中学。1968年7月，值文化革命期间，为适应教育革命的需要，学校开始招收高中班，当年招收的高中学生始称高中一级。1970年7月初中部停办，学校成为高级中学。至1976年文革结束，共招收九届高中学生，招生范围覆盖无棣县原大山公社，梁郑王公社、大王公社、马山子公社西部，埕口公社南部的初中毕业生，招生采用推荐加考试的方式录取，亦即是贫下中农子弟及特殊优秀的学生，此间学校的毕业生，以务农为主，成了农村党、政、团的骨干，参军入伍、推荐进入大中专学校、亦工亦农者也不乏其人。1992年10月，无棣县第二中学，无棣县无棣县第三中学合并，按全县高中处数排序，学校定名为无棣县第二高级中学。校址是位于车镇乡的县职业中专旧址。2004年学校迁至县城新校。