艾司佐匹克隆（eszopiclone）为非苯二氮卓类催眠药，(商品名为Lunesta 鲁尼斯塔®， LUNESTA®）是佐匹克隆的立体异构体(S)-zopi- clone,曾用名Estorra。由美国马萨诸塞州Sepracor制药公司生产，2004年12月16日美国 FDA批准用于临床。

本品为环毗咯的吡咯吡嗪衍生物。化学名称为（+）- (5S)-6-(氯吡啶2-甲酰基)-7-氧-6,7-二氢-5氢-吡咯[3，4-b] 吡嗪-5-甲酰基4-甲基哌嗪-1-羧酸盐。英文化学名[（5S)-6-（5-chloropyridin -2-yl）-7-oxo-6，7-dihydro-5H-pyrrolo（3，4-b） pyrazin-5-y14-methylpiperazine-l-carboxylate]。

艾司佐匹克隆相对分子质量为388.81，化学结构式见图 1，分子式为C17H17CIN6O3。

图1 艾司佐匹克隆结构式

本品为白色或微白色结晶，微溶于水、乙醇和磷酸盐缓冲液（pH3.2）。

1　药理作用

1995年美国睡眠障碍研究中心报告，失眠症在人群中的发病率占35%以上。其中短期失眠症患者约占20%～40%，慢性失眠症患者占10%～ 15%。慢性失眠症患者的主要表现为入睡困难和睡眠维持困难，尤其是睡眠维持困难，随着年龄的增加，发病率明显升高。失眠造成患者白天疲倦、情绪低落、记忆和注意减退，明显影响患者的社会和职业功能。据估计，在美国失眠的直接花费每年高达139亿美元，给社会带来沉重负担。1959年开发出了第一个苯二氮卓类药甲氨二氮卓，此后，苯二氮卓类药逐渐取代巴比妥类药物，成为治疗失眠症的主要药物。苯二氮罩类药物通过作用于苯二氮卓类受体-GABAA受体-Cl-通道复合物（BZ-GABAA- Cl-）上的BZ受体，引起GABAA受体构型改变，增强了GABA和GABA、受体的亲和力，从而增加氯离子通道开放的频率和数量，降低神经元的兴奋性，发挥苯二氮覃类药的各种作用。BZ受体分为2 个中枢型受体（52-1和fl-2）和1个外周型受体（PBR，Ω-3）。Ω-1受体含有1个位于中枢神经系统的αl亚单位，目前被认为介导了苯二氮卓类药物的镇静、抗焦虑和抗惊厥作用。Ω-2受体是一组异质性受体，包含α2，α3和α5亚单位，位于皮层、海马、纹状体、脊髓和锥体神经元，介导了苯二氮卓类药的肌肉松弛、中枢抑制、精神运动性损害以及部分抗惊厥作用。而外周型受体Ω-3是一个在结构和功能上均不同于前2个受体的蛋白，相对分子质量 18000，位于中枢的胶质细胞和外周细胞线粒体膜上，可能与苯二氮卓类药的耐受和戒断反应有关。位于线粒体膜上的Ω-3连接着线粒体膜通透性转运通道（mitochondrial permeability transition pore，MPTP），MPTP含有1个非特异性离子通道，凋亡前体蛋白通过该通道被释放到细胞浆中，因此 Ω-3在保护神经元免于氧化损伤机制中发挥着重要作用，与多种疾病如帕金森病、阿尔茨海默病和精神分裂症阴性症状有很大关系。但是在苯二氮卓类药物的使用过程中，逐渐发现该类药物的使用限制，如用药后白天出现宿醉现象、记忆损害、对认知和精神运动功能的损害，大剂量使用可能出现戒断症状和反跳性失眠，长期使用出现药物耐受的风险等。之后开发了非苯二氮卓类药镇静催眠药，如咪唑吡啶类药物（唑吡坦和扎兰普隆）和环吡啶酮类药物（佐匹克隆）。咪唑吡啶类药物选择性作用于大脑中Ω-1受体的α1亚基，具有明显的镇静作用，无肌肉松弛、精神运动性损害、耐受和药物耐受发生，在临床实践中已经得到证实，有与苯二氮卓类药相似镇静催眠效果及较少的不良反应和药物依赖风险。

本品为环吡咯酮类第三代催眠药佐匹克隆的异构体，主要作用于抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GA- BA）的GABAA受体。GABAA受体分布于整个神经系统，由GABA识别位点、地西泮（安定）识别位点和Cl通道3部分组成。GABAA受体具有a1～6, b1～4, g1～4,g21,g2s,g3,d,e等亚单元，每个 GABAA受体由4种共5个亚单元组成。有数据表明：含有al亚单元的GABAA受体呈现抗焦虑、催眠、抗痉挛作用，含有a2,3 ,5亚单元的GABAA受体呈现镇静效果。体外研究表明，消旋佐匹克隆的 (S）一异构体作用于a1和a3亚单元，可能通过促进 GABA与GABAA受体的结合而使Cl通道开放的频率增加及更多的Cl内流，使神经细胞超极化，从而抑制突触后电位，减少中枢某些重要神经元放电，引起中枢抑制。而（R）-异构体无催眠作用。受体亲和力研究表明，对GABAA受体亲和力（S）-佐匹克隆比（R）-佐匹克隆大1000倍。

2 药动学

本品口服吸收迅速，达峰浓度时间（tmax）约1h，消除半衰期约6h，蛋白结合率较低（52%～59%），在体内代谢广泛，主要代谢产物为(S)-佐匹克隆-N-氧化物和（S)-N-去甲基佐匹克隆，后者与GABA受体的结合力比艾司佐匹克隆弱，前者与GABA受体无结合力。研究表明，CYP3A4和 CYP2E1酶参与本品的代谢。约10%的艾司佐匹克隆以原形从尿中排泄。食物不影响本品的吸收。

3 临床评价

在由Zammit等进行的一项随机、双盲、多中心对照研究中，308例成人失眠患者接受安慰剂或艾司佐匹克隆治疗（2或3 mg）连续44个夜晚，以多导睡眠记录仪（PSG）（第1，巧和29夜）和患者的主观陈述（第1，15，29和43或44夜）来评价，次日的残留作用用数字符号替换测验（DSST）来评价。结果表明，艾司佐匹克隆3 mg与安尉剂比较，其入睡时间明显减少（P<0.001），总的睡眠时间延长（尸<0.001），睡眠质量明显改善（P<0.01），睡眠质量和深度增加（P<0.05）。艾司佐匹克隆2 mg与安尉剂比较其人睡时间也明显减少（P< 0.001），总的睡眠时间延长（P<0.01），睡眠质量和深度增加（P<0.05），但睡眠持续没有明显改善。艾司佐匹克隆在治疗中断后没有反跳性失眠。DSST分值表明患者的精神运动行为与基线相比没有减少，与安慰剂没有差异。

在Rosenbe唱等进行的随机、双盲、安慰剂对照研究中，436例健康、正常睡眠者使用短暂失眠模型，接受1，2，3， 3.5 mg或安慰剂治疗，受试者用PSG, DSST以及患者的主观陈述来评价。结果表明，本品与安慰剂比较，患者的觉醒时间（所有剂量，P<0.05）、觉醒次数(3和3.5 mg,P<0.005）、睡眠效率（所有剂量，P≤0.02）均有明显改善。

KTy5tal等进行的一项随机、双盲、多中心对照研究中，入组的患者（21～69岁）符合DSM-W失眠诊断标准，用本品（n=593)或安慰剂（n=195)治疗6个月，每周应用交互式语音应答系统（IVRS）来评价，终点包括睡眠潜伏期、总睡眠时间、苏醒次数、睡眠启动后觉醒时间、睡眠质量等，结果表明，本品在睡眠潜伏期、睡眠启动后觉醒时间、觉醒次数、每周夜间觉醒次数、总睡眠时间、睡眠质量方面与安慰剂相比有明显和持续的改善（P≤0.03）。白昼功能量表也明显优于安慰剂组（P≤0.02）。

4　适应证

艾司佐匹克隆可用于入睡困难，夜间维持睡眠困难、早醒等不同类型的睡眠障碍。

5　用法用量

艾司佐匹克隆应个体化给药。对于大多数成年患者的起始剂量为睡前给予2～3 mg,对于老年患者建议起始剂量为1～2 mg。有严重肝功能损害者的起始剂量为1 mg,对于与CYP3A4抑制剂合用者，起始剂量不应该超过1 mg.老年患者服用本品的起始剂量不应超过2 mg。肝功能异常者应慎用本品。严重肝功能异常者服用本品不应超过2 mg。肾功能异常者无需调节剂量。

6　药物不良反应

艾司佐匹克隆有较好的耐受性，常见的不良反应是味觉异常、头晕、胸痛、偏头痛。本品不产生依赖性，很少引起记忆损害。

7　药物相互作用

本品与帕罗西汀、地高辛和华法林之间无相互作用。本品与奥氮平合用时不改变相互之间的药动学。劳拉西洋合用时两者的ρmax可减少22%。本品当本品与CYP3A4抑制剂酮康唑合用时，可增加本品的ρmax2.2倍。本品不改变由 CYP450酶系统代谢的药物的清除率。

8　剂型与规格

片剂：1 mg；2 mg；3 mg。