| 词条 | 替比夫定片 |
| 释义 | 药品信息中文名称：替比夫定片 商品名称：素比伏 英文名称：2'-Deoxy-L-thymidine 批准文号：国药准字H20070028 生产企业：北京诺华制药有限公司 生产地址：北京市昌平区永安路31号（城关乡南镇） 销售药店：北京兴事堂新特药店 用法用量：口服，每天一次，每次一片。 包装：7片*600mg/盒 主要成份：替比夫定 用途：最新抗乙肝新药，本品所含有效成份替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L—对映体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒HBV药物。 英文化学名：1-[（2S,4R,5S）-4-Hydroxy-5-（hydroxymethyl）oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione 中文化学名：1-（（2S,4R,5S）-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-y1）-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮 分子式：C10H14N2O5；分子量：242.232-脱氧-L-胸苷 禁忌症：本品禁止用于己证实对替比夫定及本品的其他任何成分过敏的病人。 适应症：用于有病毒复制证据及有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或有肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成年患者。 贮藏：阴凉处（15-30）、密封保存。 药品性状素比伏（Sebivo）薄膜衣片每片含替比夫定600mg，本品为片剂，内容物为白色略带极微黄色的粉末，易溶于水（>20 mg/mL），微溶于乙醇（0.7 mg/mL）和noctanol （0.1mg/mL）。本品其他非有效成分有：胶态二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉和羟丙甲纤维素。 药理毒理作用机制：替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶药物。替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物-腺苷，腺苷的细胞内半衰期是14小时。替比夫定5’-腺苷通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的5’-腺苷竞争，从而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通过整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA链延长的终止，从而抑制乙肝病毒的复制。替比夫定同时抑制乙肝病毒DNA第一链和第二链的合成。替比夫定5’-腺苷浓度<=100um时不会抑制人体细胞DNA多聚酶，浓度<=10um时未观察到明显的细胞线粒体毒性。 抗病毒作用：在鸭乙型肝炎病毒感染的鸭肝细胞中和HBV病毒表达的人类肝细胞株2.2.15中观察替比夫定的抗病毒作用，结果为：替比夫定抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）在两类细胞系统中为0.2um左右。在细胞培养中，替比夫定的抗病毒作用不被核苷类HIV逆转灵酶抑制剂（NRTIs）--去羟肌苷Didanosin和司他夫定抵抗，而与阿德福韦联用具有协同效果。替比夫定抗HIV-1病毒的作用低（EC50value>100um）,但不抵抗阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、泰诺福韦（Tenofovir）和齐多夫定。 耐药性：对一项三期全球登记试验（007 GLOBE study）中实际治疗（as-treated）的分析发现，接受替比夫定每天口阴600mg的患者52周后，血清中未发现可检测的HBV DNA的比例为59%（252/430）和89%（202/227）。第52周，接受替比夫定治疗的HbeAg阳性和HbeAg阴性患者血清中HBV DNA水平>=1000 copies/ml的比例分别为（34%）和19/227（8%）。基困型分析发现含有可扩增HBV病毒DNA而且治疗超过16周（>=16 weeks）的HbeAg阳性和HbeAg阴性患者中出现一个或多个氨基酸替换和病毒学衰退（rtM204I,rtL80I/V,rtA181T,rtL180M,rtL229W/V）的比例分别是49/103和12/12。在46例发生变异的患者中，其中的34例中rtM204I替换是最常发生的变异而且与病毒学批弹有关（>=1 log10超过最低点）。 交叉性耐药性：核苷类抗乙肝病毒（HBV）药物具有交叉耐药的特点。替比夫定对rtM204V变异的HBV病毒的作用还没有临床试验作参考。在细胞培养中，与阿德福韦酯耐药有关的rtA181V变异的病毒对替比夫定的敏感度减低3到5倍;与阿德福韦酯耐药有关的N236T变异的病毒对替比夫定仍然敏感。 替比夫定片价格替比夫定片价格一般在160-190元之间，具体的价格会随包装规格、生产厂家、所在地区的消费情况等因素改变。相对来说，替比夫定的价格也是非常高的，而且服用该药物的治疗疗程比较长，一般都要1年以上，这样的治疗费用一般的家庭是很难承受得起的。 药代动力学健康志愿者与慢性乙肝病人服用替比夫定的药代动力学相似。在服用1-4小时（中值为2小时）后，替比夫定最大血药浓度（Cmax）为3.69+-1.25um/ml（mean+-SD）,低谷血药浓度（Crtough）为0.2-0.3um/mL.每天一次600mg，连续给药5-7天后达到稳态浓度，药物半衰期为15小时。单剂600mg服用时，食物（高脂肪）、高能量不影响替比夫定的药代动力学。体外试验表明替比夫定与人血浆蛋白结合率低（3.3%）口服后，替比夫定在血液中被血浆和血细胞分开，并迅速在周围组织中分布。替比夫定对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4.替比夫定不是这些酶的作用底物。替比夫定通过被动扩散的方式以原药的形式通过肾脏排出，因为肾脏分泌是替比夫定清除的最主导途径，所以中重度肾功能不全者或正进行血液透析相应调整剂量和服用方法。 药物相互作用替比夫定通过肾小球滤过和肾小管被动扩散的方式经肾脏排泄，故与其它经肾小管分泌的药物发生相互作用的可能性很小。替比夫定与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可能增加替比夫定或合用药物的血清浓度。 药物过量没有有意过量服用替比夫定的信息，但有一名受试者曾无意中过量服用，而没有出现症状。健康受试者接受替比夫定1800 mg/日为期4天的剂量，没有出现不良事件增多或意料之外的不良事件。替比夫定的最大耐受剂量尚未确定。如果服药过量，患者应该停止服用替比夫定，并针对中毒表现对患者进行监控，必要时给予适当的一般支持治疗。 如果服用过量，可以考虑进行血液透析。在单次服用替比夫定200mg后的2小时内，进行血液透析4小时可以清除约23%的替比夫定。 临床试验国内的临床试验 在中国进行了两项III期临床研究，一项为国际多中心007 GLOBE研究（又称作GLOBE研究），全球总共入选1367名患者，其中中国患者有373名。015是仅在中国进行的临床研究，总共入选332名患者。 两项研究的方案设计几乎是相同的。在下文中的"国外的临床试验"中详述了研究人群的入选标准。因此，将来自于两项研究中总共705名（590名 HBeAg阳性和115名HBeAg阴性）中国患者ITT（Intent to treat）人群的数据合并在一起进行了分析。组织学资料仅来自于007 GLOBE研究（将在下文中的国外的临床试验中提供）。 将上述两项研究的中国患者合并后进行分析，基线时590名HBeAg阳性患者的平均年龄为29岁，78%为男性，平均血清HBV DNA水平为9.47 log10 拷贝/mL，平均血清ALT水平为158 IU/L；115名HBeAg阴性患者的平均年龄为35岁，86%为男性，基线时平均血清HBV DNA的水平为7.37log10 拷贝/mL，平均血清ALT水平为152 IU/L。 主要疗效指标为52周时的治疗应答，是一项复合的血清学指标，要求HBV DNA的水平下降到5 log10 拷贝/mL以下，同时伴有血清HBeAg转阴或ALT正常。关键的次要疗效指标是与基线比较治疗52周时HBV DNA的下降。其他的次要疗效指标包括PCR检测不到HBV DNA、病毒学反弹、ALT复常、组织学应答（仅适用于007 GLOBE研究）和其他抗病毒疗效指标。 适应症本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ATL或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙性乙型肝炎患者。 用法和用量患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。成人和青少年（>=16岁）本品的推荐剂量为每日1次，每次600mg ，饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。肾功能损伤且肌酐清除率>=50ml/min患者，按照推荐剂量和用法服用即可;肾功能损伤且肌酐清除率<50ml/min患者包括进行血液透析终末期肾病（ESRD）患者，应在医生的指导下调整剂量和用法。终末期肾病（ESRD）患者服用本品应在血液透析完后进行。肝功能损伤患者，无需改变推荐剂量和用法。服用本品期间，应当定期监测乙型肝炎生化指标,病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。 孕妇及哺乳期妇女用药替比夫定可以亿泌到大鼠的乳汁中，但未对替比夫定对孕妇和HBV母婴传播的影响进行研究;目前尚不知道替比夫定是否会分泌到人的乳汁，所以哺乳期妇女使用本品应避免授乳。 儿童用药替比夫定在16岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜于儿童和青少年。 老年患者用药替比夫定在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。考虑到老年人由于各种并发症造成的肾功能损伤，在使用本品时，应监测患者的肾功能并相应调整药物的剂量和用法。 替比夫定的副作用替比夫定的副作用体现在以下几个方面： 1、具有潜在的肾毒性，引发血肌酐升高，导致肾毒症和尿毒症。 2、病毒易产生耐药性，长时间服用病毒对药物具有抵抗性，药物效果越来越不明显。 3、机体对药物产生依赖性，人体自身免疫系统会逐渐麻痹，对药物具有依赖性，一旦离开药物免疫系统紊乱，身体就会出现很多异常。 4、停药易反弹，必须长期的抑制病毒，一旦停药病毒会反弹导致肝脏恶化，肝细胞急剧破坏，肝功能严重损害。 5、必须在肝发病时才能开始治疗，在病毒免疫耐受期不能治疗。 6、服用替比夫定常见副作用有头痛、恶心、气胀、消化不良等症状。服用替比夫定和其他抗病毒西药类似，都容易使乙肝患者出现一定的耐药性，且使用过程中，不少患者会出现虚弱，头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。 不良反应和注意事项国外临床研究中常见不良反应为虚弱,头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。本品可能造成患者CK值升高，在替比夫定注册研究中，中度CK升高的患者比例显著升高，为12.9%，部分患者有横纹肌溶解倾向，偶见重症肌无力。 注意事项 1。病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此，停止乙肝治疗的病人应密功监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。 2。对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用替比夫定慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密功监测肾功能并适应调整剂量。 3。单用核苷类似物或合用其它抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。 4。国为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用替比夫定治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。 5。患者出现任何无法解释的肌肉无力及疼痛等症状时应及时告知医生。怀疑肌病时应权衡利弊, 暂停或停用本药; 诊断为肌病时则应停用本药 6。从目前的临床试验数据看来，替比夫定长期治疗是安全的。但是，在替比夫定治疗过程中有许多患者会发生CK升高，8%～11%的患者CK可能升高到正常值上限7倍以上。尽管大多数患者的CK升高是一过性的，而且没有任何症状，不用停止治疗，但仍有0.3%～0.88%的患者发生肌病。肌病的表现主要是肌肉疼痛、无力，CK升高至正常上限的5～10倍，甚至更高。但影响CK的原因很多，剧烈运动、重体力劳动都可能导致CK的升高。因此，在替比夫定治疗过程中要监测CK。如果CK升高不到正常值上限的5倍，不用停药，只需注意休息，定期复查。如果血中的CK水平上升到正常值上限的5倍以上应加强监测，并注意患者的肌肉症状。若CK升高至正常值上限5倍以上、并同时伴有肌痛者，或没有肌肉症状但CK持续升高至正常值上限5倍以上3个月不能恢复或进行性升高者，立即停用替比夫定，改用或暂时换用其他有效的抗病毒药物治疗。一旦发生可疑的肌病，应进行肌电图和肌肉病理学检查，以明确诊断。对肌肉症状严重或停药后恢复较慢的患者可用辅酶Q10治疗。另外，甲状腺功能减或其他可能导致CK升高疾病（如低钾性疾病、其他原因的肌病及肌病家庭史等）的慢性乙型肝炎患者最好不要选择替比夫定治疗。在服用替比夫定期间应注意避免与一些可能有肌肉损害的降血酯药同时服用。 替比夫定与拉米夫定的疗效比较第57届美国肝病年会报道：替比夫定与拉米夫定治疗HBeAg（+）慢性乙肝的对照研究显示，两者治疗后第一和第二年HBVDNA阴转率分别为（60%、40%）和（56%、39%），均有显著性差异；而在HBeAg（一）乙肝患者中，替比夫定和拉米夫定治疗后第一年及第二年HBVDNA阴转率分别为（88%、71%）和（82%、57%），亦存在显著差异；HBeAg（+）患者接受替比夫定治疗两年后基因型耐药以及基因型耐药伴病毒学反弹的发生率分别为21．6%和17．8%，而治疗前HBeAg（一）者中此两者比例分别为8．6%和7．3%。其他还有研究报告表明，头对头比较替比夫定治疗乙肝的效果优于阿德福韦酯；在抗病毒治疗的远期疗效预测方面，有研究证实，接受替比夫定治疗24周时HBVDNA下降情况可预测其治疗两年时的治疗 替比夫定与阿德福韦酯的疗效比较替比夫定与阿德福韦酯治疗HBeAg阳性CHB患者的随机对照研究结果显示，与阿德福韦酯相比，替比夫定可提供更强效的抗病毒作用。最初应用阿德福韦酯治疗的患者，24周转成替比夫定治疗后，血清HBVDNA水平迅速下降，在替比夫定治疗8周内（第32周）达到了与基线开始应用替比夫定的治疗组患者几乎相同的水平。24周时，治疗组有61%的患者病毒载量高于1O拷贝/ml，该组中在24周转换成替比夫定治疗的患者在24至52周间HBVDNA平均下降了2．291og10拷贝/ml，而继续应用阿德福韦酯治疗组患者仅下降了0．821og10拷贝/ml。上述结果表明，替比夫定治疗1年时，无论在HBeAg阳性或HBeAg阴性患者中都显示其是一种可强效抑制HBV的核苷类似物。 替比夫定与恩替卡韦的疗效比较对这两种强效快速抗病毒药物进行为期24周的临床疗效观察发现，两组患者早期病毒学应答及ALT复常率比较差异无统计学意义，与其各自临床试验结果类似，我们还需对其病毒学的持续性应答及耐药情况等继续进行观察。对于24周时 HBV DNA水平还处于103～104拷贝/ml及≥104拷贝/ml的患者，替比夫定组因GLOBE临床试验显示这类患者耐药率高达20%以上，故予以加用无交叉耐药的核苷（酸）类似物，并加强对其随访；恩替卡韦作为高基因屏障的核苷类似物，其3年耐药率1%，故继续使用该药，密切观察，随着时间的延长，选择最佳加药或者换药的时间点。 治疗24周时，替比夫定组和恩替卡韦组患者HBeAg血清学转换率分别为27.5%和17.5%（P>0.05）；但12周时替比夫定组的HBeAg血清学转换率明显高于恩替卡韦组（20%比5%，P<0.05）。我们将继续随访两组长期的HBeAg血清学转换情况，观察其发生HBeAg血清学转换的主要时间段。两组安全性和耐受性良好，24周时因不良事件导致终止治疗的患者在两个治疗组中均未出现。 替比夫定的抗病毒疗效比较研究表明：替比夫定抗病毒效果显著优于拉米夫定。替比夫定组与拉米夫定组比较，HBVDNA下降幅度分别为5．43loglO拷贝/ml和3．971og10拷贝/ml。HBVDNA降至PCR检测线以下分别为65．2%、38．5%，AIJT复常率分别为78．3%、62．7%，治疗应答率分别为71．4%、44．6%；HBeAg阳性患者中HBeAg血清转换率分别为29．7%、20．2%。 对目前发表的几项不同研究结果的分析显示，替比夫定组患者在降低HBVDNA方面优于拉米夫定、阿德福韦酯。虽然没有头对头的研究用来比较替比夫定与聚乙二醇化干扰素（PegIFN）或恩替卡韦（ETV）的抗HBV疗效，但从理论上分析，替比夫定的抗HBV疗效似乎应该优于PeglFN，且与ETV相当。 替比夫定治疗肝炎的效果替比夫定是治疗乙肝的核苷酸类药物之一，它具有治疗慢性成年乙肝患者的作用，用于治疗谷丙或者谷草转氨酶持续或者反复升高的人群，或者肝功能处于代偿期的成年乙肝患者。替比夫定具有抗病毒的作用，它主要是通过抑制乙肝病毒DNA的复制，从而达到控制病毒数量的目的。 替比夫定治疗肝炎的效果还算明显，可以使谷丙转氨酶或者谷草转氨酶恢复正常，但是在抗病毒时，它并不能清除乙肝病毒，而且长期服用还有潜在肾毒症，还会造成病毒变异耐药现象，而且在停药不合理时，还可能会造成病情反弹，一旦反弹，病情就会急剧恶化。服用此药还会造成恶心、气胀、头痛、腹泻、消化不良等不良反应。 替比夫定耐药怎么办替比夫定抑制病毒复制能力是拉米夫定的10倍左右，初期使用耐药患者少，但是使用时间长了还是会产生耐药性的，调查发现，替比夫定治疗第1年和第2年的病毒耐药率分别为4%和23%，第3年的耐药率大约为32%。 对于使用药物进行抗病毒治疗，一般都会出现耐药性的，替比夫定耐药后建议对耐药患者采取替比夫定和阿德福韦酯联合治疗的方案。 |
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