赛维健是治疗结肠直肠癌的新药，由南京正大天晴制药有限公司生产。

南京正大天晴制药有限公司生产的雷替曲塞的商品名

雷替曲塞

英文化学名：S)-2-[(1-{5-[Methyl-(2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-6-ylmethyl)-amino]-thiophen-2-yl}-methanoyl)-amino]-pentanedioic acid

中文化学名：N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基甲基)氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸

结构式：

分子式： C21H22N4O6S 分子量：458.49

用途：治疗结肠直肠癌新药。

质量标准：企标

注射用雷替曲塞，Raltitrexed，生产厂家：南京正大天晴制药有限公司，商品名：赛维健

成分：雷替曲塞、甘露醇、氢氧化钠和磷酸氢二钠。

性状：白色或类白色疏松块状物或粉末

适应症：本品用于治疗不适合5-FU/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者

规格2mg

【药物名称】雷替曲塞粉针Raltitrexed Injection

【分子式成分】N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基甲基)氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸

【制剂规格】本品为白色冻干粉末，每瓶含雷替曲塞2 mg。

【药理毒理】药理学研究表明，雷替曲塞为新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，该药通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统将本品主动摄入细胞内，而后迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸合酶的活性，并能在细胞内潴留，长时间发挥作用。它对结肠直肠癌细胞系的抑制作用强于5-氟尿嘧啶，雷替曲塞的IC50长期给药为1.3～3.9 nmol/L，短期给药为80 nmol/L，而5-氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸合用长期给药IC50为330～5800 nmol/L，短期给药为150000 nmol/L。体外研究观察到雷替曲塞与5-氟尿嘧啶联合用药有协同作用，这种作用依赖于给药方案和剂量。对176例晚期结肠直肠癌患者进行的II期临床试验，给予雷替曲塞3 mg/㎡，每3周1次，有25.6%产生综合疗效，从治疗到病情进展平均时间为4.2周，存活期平均为11.2月。1300多例晚期结肠直肠癌患者的3项III期临床研究结果表明，雷替曲塞治疗组（每3周1次，每次3 mg/㎡）与5-氟尿嘧啶加甲酰四氢叶酸治疗组（5-氟尿嘧啶425mg/㎡加甲酰四氢叶酸20 mg/㎡或5-氟尿嘧啶400 mg/㎡加甲酰四氢叶酸200 mg/㎡，每天1次，连续5天，每4～5周重复1次），所产生的客观有效率相似，分别为14.3%～19.3%和15.2%～18.1%，中位缓解时间分别为3.1～4.8和3.6～5.3个月，中位生存期分别为9.7～10.9和10.2～12.7个月。

【药 动 学】患有不同程度实体瘤的患者给予本品3 mg/㎡治疗后，药物浓度与时间呈三室模型，Cmax的平均值为833 μg/L，AUC为1090 μg/L.h，分布相半衰期T1/2为0.8～3 h，最终消除半衰期T1/2γ为8.2～105 h，与给药剂量无关。雷替曲塞主要消除途径是以原型药物形式从肾脏排出，患有轻、中度肾功能不全的患者的T1/2明显延长，AUC比正常肾功能患者增加2倍。

【适 应 症】在患者无法接受联合化疗时，本品可单药用于治疗不适合5-Fu/亚叶酸钙的晚期直肠结肠癌患者。

【不良反应】静脉滴注本品后常见副作用为血液毒性包括骨髓抑制，中性粒细胞减少、血小板减少等，胃肠道副作用最常见有恶心、呕吐、腹泻，食欲不振。较少见黏膜炎、口炎（包括口腔溃疡）、消化不良和便秘，一般患者耐受性良好，副作用发生率较低。造血系统可能与药物有关的不良反应为白细胞减少，特别是中性粒细胞减少，贫血和血小板减少，可单独或同时发生。肝脏常见AST和ALT的可逆性升高。心血管系统：有报道临床中患者出现心律和心功能异常，发生率分别为2.8%和1.8%。小于2%的患者可发生关节痛和张力过强（肌痉挛）等不良反应。皮疹较常见，发生率14%。较少见脱皮脱发、出汗、味觉异常和结膜炎。乏力和发热较常见

【相互作用】未见本品与华法林、非甾体抗炎药的相互作用，建议本品不与亚叶酸钙、叶酸和维生素制剂联合用药，以免发生相互作用，与其他细胞毒药物联合用药的安全尚未确立。

【用法用量】成人推荐给药剂量为每次3 mg/㎡，用50至250 ml 0.9%生理盐水或5%葡萄糖稀释后静脉滴注15 min以上，每3周重复给药1次。 避免与其它药物混合输注。

[药物过量]药物服用过量的产生严重的骨髓抑制等血液毒性和胃肠道毒性，应避免使用过量或遵医嘱，药物过量时可每6 h给予亚叶酸钙25 mg/㎡。

【注意事项】对本品过敏者及有严重并发症者禁用。孕妇、治疗期间妊娠或哺乳期妇女禁用。使用本药钱排除妊娠可能。重度肾功能损害者禁用。

本能只做单独给药，避免与其它药物混合使用。本品用0.9%生理盐水或5%葡萄糖水溶液稀释后应避光保存，在24小时内使用。轻度和中毒肝损伤患者使用时无需调整本品剂量，但本品部分经粪便排泄，严重肝损伤患者使用时应注意。孕妇及哺辱期妇女禁用本品。儿童患者使用本品的安全性尚未确立，儿童慎用。

[老年患者用药] 药代动力学研究表明肾肾功能损伤的老年患者血浆清除率降低，可发生体内积蓄，应降低本品的剂量肌苷清除率在55～65 mL/min，应给予推荐剂量的75%，肌苷清除率在25～54 mL/min，应给予推荐剂量的50%，每4周重复给药1次。

雷替曲塞或5-FU/CF 联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发

转移性结直肠癌多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验

1 复旦大学肿瘤医院2 复旦大学附属中山医院3 上海第二医科大学附属瑞金医院

4 上海第二医科大学附属新华医院5 解放军南京八一医院6 苏州大学附属第一医院

7 苏州大学附属第二医院8 南通大学附属医院9 浙江大学医学院附属第一医院

10 中南大学湘雅二院11 浙江省肿瘤医院12 黑龙江省肿瘤医院

13 吉林省肿瘤医院14 福建医科大学附属第一医院

王佳蕾 1 李进1 刘天舒2 叶根宝3 郑磊贞4 秦叔逵5 陶敏 6 庄志祥7

于志坚8 徐农9 胡春宏10 张沂平11 张清媛12 程颖 13 杨春康14

摘要 目的：前瞻性比较雷替曲塞或5-FU/CF 联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结

直肠癌的疗效和安全性。方法：经病理组织学和/或细胞学确诊的局部晚期或复发转移性的结直

肠癌患者214例，随机进入试验组和对照组，试验组：雷替曲塞3mg/m2，静滴，第1天；奥沙

利铂130mg/m2，静滴，第1 天。对照组：亚叶酸钙200mg/m2，静滴，第1~5 天；5-氟尿嘧啶

375mg/m2，静滴，第 1~5天；奥沙利铂130mg/m2，静滴，第1 天。两个方案均为每3 周1个

周期。每3 个周期评价疗效，直至疾病进展或毒性不能耐受，最多用6 个周期。结果：试验组

和对照组的有效率分别为29.1%和17.0 %(P =0.0437)。疾病控制率分别为77.7%和

63%(P=0.0237)。试验组中位疾病进展时间8.7 个月，明显优于对照组7.2 个月(HR=1.491，

P=0.0427)。试验组粒细胞减少(48.2% vs 29.4%，P=0.005)和转氨酶升高(49.1% vs 35.3%，

P=0.041)的发生率明显高于对照组。对照组呕吐的发生率明显高于试验组(40.2% vs 61.8%，

P=0.0002)。但两组的生活质量无明显差异。结论：雷替曲塞联合奥沙利铂方案是晚期复发转移

性结直肠癌有效的姑息治疗方案，它的有效率明显高于传统的5-FU/CF 联合奥沙利铂方案，毒

性可以耐受且用药方便，不需CF增效，值得在临床上推广。

关键字 雷替曲塞；奥沙利铂； 结直肠癌；氟尿嘧啶； 化学治疗

结直肠癌是胃肠道系统最为常见的恶性肿瘤，在西方居肿瘤死亡的第2 位。我国恶性肿瘤谱中结直

肠癌仅次于胃癌、肝癌和肺癌，位居第4位。5-氟尿嘧啶(5-FU)是治疗局部晚期或复发转移性结肠直肠癌

的基本化疗药物，联合亚叶酸钙(CF)可增加5-FU 的疗效。近年来国外临床研究表明，奥沙利铂联合5-

FU/CF 是常用的晚期结直肠癌的一线化疗方案。雷替曲塞(Raltitrexed)最初由英国Zeneca 公司和Royal

Marsden医院合作开发的一种喹唑啉叶酸盐类似物，于1996年首先在英国上市，现已有16个国家将雷替

曲塞作为晚期结直肠癌的一线用药。它属于细胞毒抗癌药物，通过抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)起作用。它

还能通过还原型叶酸甲氨喋呤细胞膜载体被细胞主动摄取，进入细胞后能快速完全的被叶酸基聚谷氨酸

合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物。这些多聚谷氨酸类化合物是比雷替曲塞更强的TS 抑制剂，

从而抑制细胞DNA 的合成，并且能在细胞内潴留，长时间地发挥细胞毒作用。与5-FU 相比，雷替曲塞

具有更强的抗人结肠癌肿瘤细胞的活性。经国家食品药品监督管理局(SFDA)审查批准，由复旦大学附属

肿瘤医院牵头，组织全国14家具有临床研究资质医院的相应科室共同完成了雷替曲塞或5-FU/CF联合奥

沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌多中心、随机、对照Ⅲ期临床试验。现将结果报告如下：

一、 资料与方法

(一) 入选标准

336 中国临床肿瘤学教育专辑(2007)

经病理组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移复发性的结直肠癌患者；年龄18~70 岁；预计生存期

≥12 周；KPS 评分≥60 分；入组病例可以是初治(一线)或复治(二线)病人；如为复治(二线)患者距末次

化疗或放疗结束至少间隔4 周以上，且化疗无效或本研究观察病灶在非放疗靶区；如为既往用过奥沙利

铂进行辅助化疗，现复发转移的患者，距末次化疗至少间隔6 个月以上时间；至少有一个可测量的肿瘤

客观病灶；入组前1 周之内的试验室检查结果符合以下条件：中性粒细胞(ANC)≥1.5×109/L；血小板

(PLT)≥ 80×109/L；总胆红素(TBI)≤1.5×正常值上限(UNL)；血肌酐(Cr)≤1.5×正常值上限；谷丙转氨

酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)≤2.5×UNL(如有肝转移则≤5×UNL)；患者自愿参加，

并且签署知情同意书。

(二) 排除标准

复发转移后曾接受奥沙利铂作为一线化疗；严重肝肾功能不全者；或近期心肌梗塞史(3 个月内)；

无其他恶性肿瘤病史(皮肤基底细胞癌、原位宫颈癌除外)；合并脑转移者；骨转移或胸腹腔积液为唯一

观察指标者；有严重未控制的内科疾病或急性感染者；妊娠或哺乳期妇女；有长期慢性腹泻病史，或者

现在完全性肠梗阻的患者。

(三) 治疗方法

本研究为多中心、前瞻性、开放、随机、分层、平行对照的Ⅲ期临床试验。受试者分为初治和复治

两个层，每个层采用随机区组的方法进行随机分组，随机区组大小为2。按竞争入组的方法随机入试验

组：雷替曲塞3mg/m2，静滴，第1 天；奥沙利铂130mg/m2，静滴，第1 天。对照组：亚叶酸钙

200mg/m2，静滴， 第 1~5天；5-氟尿嘧啶375mg/m2 ，静滴，第 1~5天；奥沙利铂130mg/m2，静滴，第

1 天。两个方案均为每3 周1 个周期。每3 个周期评价疗效，直至疾病进展或毒性不能耐受，最多用6

个周期。

(四) 疗效和毒性评价标准

对于近期客观疗效，按WHO 实体瘤评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾

病进展(PD)，以(CR+PR)作为有效并统计有效率，以(CR+PR+SD)作为疾病控制并统计疾病控制率。无

疾病进展时间(PFS)：从随机化开始至第1次可证实的疾病进展或因癌症死亡的时间。不良反应按照美国

国立癌症研究所常见毒性分级标准(NCI-CTC)2.0版进行分级。

(五) 统计方法

统计分析采用SAS 8.2 统计分析软件进行计算。定量资料采用均数、标准差、中位数、最小值和最

大值进行统计描述。定性资料采用例数(比例)进行描述。定量资料根据数据的分布情况采用配对t 检验

或者符号秩检验比较前后的差别是否有统计意义，用t检验或Wilcoxon秩和检验比较组间的差别是否有

统计意义。定性资料中如果是四格表资料根据情况用Pearsonc2 或者Fisher 确切概率法，等级资料则采

用CMHc2 的行平均分差检验(Row Mean Score)。对于PFS 时间用Kaplan-Meier 法计算生存曲线，用

Log-rank 法检验两组生存曲线差别是否有统计意义。所有的统计检验均采用双侧检验，P 值小于或等于

0.05被认为所检验的差别有统计学意义。

二、 结果

2005 年1 月~2006 年7 月，共入组216 例患者，2 例因为违反入组标准剔除。11 例受试者非疾病进

展，未能完成方案设定的3周期的疗效评价，无法进行疗效分析；试验组脱落9例(8.0 %)，对照组脱落

2 例(2.0 %)，差别没有统计学意义。可评价疗效203 例，可评价毒性214 例。除试验组平均年龄大于对

照组(P=0.0027)外，两组病人的基本情况均衡可比，见表1。

(一) 客观疗效

中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 337

全组可评价疗效203 例，其中试验组103 例，对照组100 例。试验组和对照组的有效率分别为

29.1%(30/103)和17.0 % (17/100)，差别有统计学意义(P=0.040)；率差为12.1%(95%可信区间为0.67%～

23.6%)。考虑到入组时两组患者年龄有显著性差异，将年龄按照(<30，30~，40~，50~，60~)分组，校正

年龄和初、复治因素的CMH 卡方检验，两组有效率的差异仍有统计学差异(P=0.043 7)。初治病例试验

组和对照组的有效率分别为28.8 % (15/52)和20.8% (11/53)，差别没有统计意义(P=0.336 8)。复治病例试

验组和对照组的有效率分别为29.4 % (15/51)和12.8 % (6/47)，差别有统计意义(P=0.044 8)。疾病控制率

在总体上和初治患者中试验组皆显著优于对照组，差别有显著性统计学意义(P<0.05)。复治患者两组间

没有统计学差异，详见表2。

表1 病人的一般资料

特征

试验组 (n=112) 对照组(n=102)

例数% 例数 %

年龄(岁)

平均年龄±标准差55.0± 10.9 50.2± 11.8

范围 (19~70) (22~70)

性别

男 57 55.3% 54 54.0%

女46 44.7% 46 46.0%

ECOG 评分

0 46 41.1% 44 43.1%

1 53 47.3% 49 48.0%

2 13 11.6% 9 8.8%

原发肿瘤部位

结肠 51 45.5% 48 47.1%

直肠61 54.5% 54 52.9%

转移部位数目

单个23 20.5% 19 18.6%

多发89 79.5% 83 81.4%

既往姑息治疗

初治52 50.5% 53 53.0%

复治51 49.5% 47 47.0%

转移部位

肝 76 67.9% 65 63.7%

肺49 43.8% 38 37.3%

局部淋巴结34 30.4% 30 29.4%

远处淋巴结21 18.8% 17 16.7%

腹盆腔肿块32 28.6% 28 27.5%

后腹膜46 41.1% 42 41.2%

骨6 5.4% 1 1.0%

皮肤/软组织14 12.5% 9 8.8%

原发疾病治疗

手术 104 92.9% 91 89.2%

放疗39 34.8% 34 33.3%

辅助化疗87 77.7% 81 79.4%

CEA

正常31 27.7% 28 27.5%

异常81 72.3% 74 72.5%

338 中国临床肿瘤学教育专辑(2007)

表2 客观有效率和疾病控制率比较

全组(n=203) 初治病人(n=105) 复治病人(n=98)

试验组

(n=103)

对照组

(n=100) P

试验组

(n=52)

对照组

(n=53) P

试验组

(n=51)

对照组

(n=47) P

N(%) N(%) N(%) N(%) N(%) N(%)

CR 2(1.9 %) 2 (2.0% ) 1 (1.9 %) 1(1.9%) 1 (2.0 %) 1(2.1%)

PR 28(27.2%) 15(15.0%) 14(26.9%) 10(18.9%) 14(27.5%) 5(10.6%)

RR 30(29.1%) 17(17.0%) 0.0437 15(28.8%) 11(20.8%) 0.3368 15(29.4%) 6(12.8%) 0.0448

SD 50(48.6%) 46(46%) 26(50%) 19(35.8%) 24(47.0%) 27(57.4%)

DCR 80(77.7%) 63(63.0%) 0.0237 41(78.8%) 30(56.6%) 0.0149 39(76.5%) 33(70.2%) 0.4833

PD 23(22.3%) 37(37.0%) 11(21.2%) 23(43.4 ) 12(23.5%) 14(29.8%)

CR=完全缓解；PR=部分缓解；SD=疾病稳定；PD=疾病进展；RR=有效率；DCR=疾病控制率

(二) 无进展生存时间(PFS)

中位随访9.1 个月，104 个病人出现疾病进展，试验组和对照组均为52 例；死亡76 例，试验组36

例，对照组40 例。试验组中位PFS 8.7 个月，明显长于对照组7.2 月(危险度(HR)：1.536；95 % CI：

1.010~2.334，P=0.045)，见图1。

(三) 安全性评价

214 例可评价毒性，其中试验组112 例，对照组102 例。主要不良反应包括：厌食、呕吐、腹泻、

中性粒细胞减少、发热性粒细胞缺乏、贫血、血小板减少、疼痛、疲劳、过敏反应、脱发、转氨酶异常

等。试验组和对照组恶心发生率分别为57.1% (64/112)和75.5% (77/102)，差别有统计学意义(P=0.006)；

呕吐发生率分别为37.5% (42/112)和60.8%(62/102)，差别有统计学意义(P=0.001)。中性粒细胞减少发生

率分别为48.2% (54/112)和29.4%(30/102)，差别有统计学意义(P=0.005)；其中Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减

少，试验组20.5%(23/112)显著高于对照组4.9% (5/102)(P=0.001)；转氨酶升高的发生率分别为

49.1%(55/112)和35.3%(36/102)，试验组明显高于对照组(P=0.041)，但Ⅲ~Ⅳ度转氨酶升高两组间没有差

异(P=0.349)。其他不良反应如贫血、血小板减少、疲劳、腹泻等发生率两组间比较没有统计学差异。详

见表3。两组在生活质量方面比较差别无统计学意义。

中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 339

表3两组不良反应发生率比较

Ⅰ~Ⅳ度N(%)

P

Ⅲ/Ⅳ度N(%)

P

试验组(n=112) 对照组(n=102) 试验组(n=112) 对照组(n=102)

呕吐 45 (40.2%) 63 (61.8%) .002 -- -- --

厌食67 (59.8%) 77 (75.5%) .015 -- -- --

腹泻27 (24.1%) 27 (24.1%) .659 -- -- --

中性粒细胞减少54 (48.2%) 54 (48.2%) .005 23 (20.5%) 5 ( 4.9%) .001

发热性中性粒细胞减少4 ( 3.6%) 3 ( 2.9%) 1.00 -- -- --

贫血41 (36.6%) 27 (26.5%) .112 7 ( 6.3%) 5 ( 4.9%) .771

血小板减少39 (34.8%) 32 (31.4%) .593 12 (10.7%) 8 ( 7.8%) .471

感觉神经异常26 (23.2%) 35 (34.3%) .072 -- -- --

疲劳36 (32.1%) 36 (35.3%) .665 -- -- --

疼痛5 ( 4.5%) 3 ( 2.9%) .724 -- -- --

过敏反应7 ( 6.3%) 1 ( 1.0%) .068 -- -- --

脱发0 ( 0.0%) 3 ( 2.9%) .107 -- -- --

转氨酶升高55 (49.1%) 36 (35.3%) .041 1 ( 0.9%) 3 ( 2.9%) .349

三、 讨论

化疗是晚期复发转移性结直肠癌的主要治疗手段。已经证实：与最佳支持治疗相比化疗能够延长患

者的生存期，改善患者的生存质量[1]。晚期大肠癌目前多主张用5-FU或类似物为基础的化疗方案。由于

CF/5-FU 常需连续或持续静脉滴注，使用不是很方便。近年来，不断有新的5-FU 类似物问世。雷替曲

塞以其独特的作用机制，方便的用法引起了人们的兴趣。

雷替曲塞对于晚期结直肠癌的疗效已被证实。5个大型的Ⅱ期临床试验和4个大规模Ⅲ期临床对照试

验[2-5]均证实，雷替曲塞对比5-FU+CF方案，疗效相当，毒性可以预测并处理，用药方便，花费较少。

奥沙利铂也是一个对结直肠癌有效的药物，它常与其他有效药物组成联合化疗方案用于治疗晚期结

直肠癌。多个Ⅱ期临床试验显示奥沙利铂联合雷替曲塞方案治疗晚期结直肠癌有效率在16%~54%，中

位TTP时间4~10.3个月，中位生存期9~14.8个月[6-13]。本试验试验组有效率为29.1%，与既往报道结果

相符；明显高于对照组17.0 %。本试验奥沙利铂联合雷替曲塞组中位PFS为8.7个月，比既往结果相比

明显延长。

值得一提的是复治病人试验组的有效率明显高于对照组，达到29.4%，而对照组仅为12.8%。

GERCOR 试验[14]的结果显示先用FOLFIRI 方案再用FOLFOX6 方案，二线的有效率为15%。N9841 研

究[15]结果显示FOLFOX4 治疗5-FU 失败的大肠癌患者有效率为27%。本试验复治病人往往已经用过

FORFIRI方案，二线甚至三线使用奥沙利铂联合雷替曲塞方案能够达到29.4%的有效率，与N9841结果

相当，优于GERCOR试验，结果令人鼓舞。复治病人试验组的中位PFS时间8.7月，亦明显好于N9841

和GERCOR试验结果。

对两组间疾病控制率进行比较，试验组总体疾病控制率显著高于对照组，提示可能雷替曲塞联合奥

沙利铂较传统的5-FU/CF联合奥沙利铂方案能使病人获益更多。

总的来说，试验组的毒性是可以耐受的，经过处理不影响继续用试验药物。与雷替曲塞相关的不良

事件主要是粒细胞减少和转氨酶升高，且试验组的发生率明显高于对照组，这与既往报道的结果相符。

转氨酶的升高通常是无症状、可逆的，与疾病无关，且两组严重转氨酶升高(Ⅲ~Ⅳ度)的发生率无明显差

别。试验组粒细胞减少的发生率明显高于对照组，且Ⅲ~Ⅳ度粒细胞减少的发生率亦明显高于对照组。

由于目前G-CSF在临床上的广泛应用，粒细胞减少所导致的危险大大减少。本试验未发生与粒细胞减少

相关的严重不良反应，两组运用升白药物的比例相当，两组因粒缺所致的剂量调整亦无明显差别。

340 中国临床肿瘤学教育专辑(2007)

本试验的结果显示，雷替曲塞联合奥沙利铂方案是晚期复发转移性结直肠癌有效的姑息治疗方案，

它的有效率明显高于传统的5-FU/CF 联合奥沙利铂方案，而毒性可以耐受，且用药方便，不用CF 增

效，值得在临床上推广。

参考文献

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colorectal cancer. The Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group. Cancer, 73: 556-562, 1994.

[2] Pazdur R, Vincent M. Raltitrexed (Tomudex) versus 5-fluorouracil and leucovorin (5FU+LV) in patients with advanced

colorectal cancer (ACC): results of a randomized, multicenter, North American trial. Proc Am Soc Clin Oncol, 1997, 16: 228a.

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