人工血液也称人工替代血液，是利用和血红蛋白相同的加工处理方法，维持血压不变，在扮演搬运各种物质角色的白蛋白中放入血红素分子，制成白蛋白血红素，这就是人工血液，严格来说只能取代人体血液携带氧气的功能，并无法取代白血球的免疫功能与血小板的凝血功能。由日本早稻田大学、庆应大学和熊本大学研究小组成功开发出的可以大量生产和长期保存的人工血液，使用这种人工血液输血不必担心病毒感染和血型不符。动物实验显示，这种人工血液可把肺部呼吸的氧气输送到体内各个组织器官1。

种类(概述 HBOC PFC)

研究方向(碳氟化物 经化学修饰的血红素)

发展史

种类

概述

迄今为止，大多数生产人工血液的尝试均以失败告终。19世纪，医生给病人静脉注射动物血、奶、油和其他液体，结果均未成功。甚至在1901年发现了人类的血型之后，医生们仍一直在寻找血液的替代品。第一次和第二次世界大战、肝炎以及人体免疫缺陷病毒（HIV）的发现，提高了人们对人工血液研究进展的关注。

20世纪80和90年代，制药公司研发了几种人工血液，但在人体试验中出现了心肌梗塞乃至死亡后，部分公司放弃了相关研究。某些早期制品还会导致毛细血管破裂以及血压飙升。但在进一步的研究中，人们发现了两大类血液替代品——血红蛋白携氧载体（HBOC）和全氟碳化物（PFC）。现在，已经有部分人工血液接近测试阶段的尾声，很快便可在医院应用。另有一些则已经开始应用。例如，被称为牛血红蛋白多聚体（Hemopure）的HBOC类血液替代品目前正应用于受HIV威胁严重的南非。而在欧美，一种名为Oxygent的PFC类携氧载体已进入人体试验的后期阶段。

这两类血液替代品化学结构迥异，但基本都是通过被动扩散来实现功能。被动扩散利用了气体趋向于从高浓度区域移至低浓度区域，直至达到平衡状态的属性。在人体内，氧气从肺（高浓度）移至血液（低浓度）中；随后，一旦血液到达毛细血管，氧气即从血液（高浓度）移至组织（低浓度）。

HBOC

HBOC与血液大致类似。它们呈暗红色或紫红色，由经灭菌处理的血红蛋白制成，血红蛋白的来源有很多：

1、来自过期的人类血液的红细胞

2、来自牛血的红细胞

3、可产生血红蛋白的转基因细菌

4、人类胎盘

但是，医生不能直接将血红蛋白注射到人体中。当血红蛋白进入血细胞后，完全可以起到携带和释放氧气的功能。但如果没有细胞膜的保护，血红蛋白的分解速度会非常快，而这可能导致肾脏严重损伤。

出于该原因，大多数HBOC使用的是比天然分子坚固得多的改进型血红蛋白。一些最常见的技术是：

1、将血红蛋白分子与名为双阿司匹林的携氧血红蛋白衍生物进行部分交联

2、 过多分子彼此结合，形成聚合血红蛋白

3、 将其与聚合物结合，形成共轭血红蛋白

科学家还研究了由类脂物、胆固醇或脂肪酸制成的人造膜包裹血红蛋白的HBOC。有一种名叫MP4的HBOC就是由聚乙二醇包覆的血红蛋白制成的。

HBOC的工作方式与普通红细胞大致相同。HBOC分子漂浮在血浆中，从肺中获得氧气并将其释放到毛细血管中。这些分子比红细胞小得多，因此可以到达红细胞无法流经的地方，如极端肿胀的组织或恶性肿瘤周围的异常血管等。大多数HBOC在人体血液中停留一天左右——比普通红细胞100天的循环周期短得多。

但是，HBOC也有一些副作用。改进型血红蛋白分子可进入细胞间的微小空间并结合一氧化氮，一氧化氮对于维持血压非常重要。这会导致病人的血压飙升。HBOC还可导致腹部不适和绞痛，这很可能是由于自由基的释放，而自由基是一种对细胞有害的分子。某些HBOC还会导致眼睛暂时变红或皮肤潮红。

人工血液 - 成功案例

1、2010年10月33岁的澳大利亚妇女塔马拉·科克利发生严重车祸，头骨、肋骨、肘部多处骨折，心肺功能衰竭，脾脏破裂，失血过多，生命垂危。在被送往墨尔本的阿尔弗雷德医院后，医护人员发现科克利是一名“耶和华见证人”的信仰者，这一信仰使得她不能接受输血。当时医生断定，科克利活不过24小时。

2、就在这时，该院外伤医生马克·菲茨杰拉德忽然想到使用血液替代品——HBOC-2-1(血红蛋白氧载体)，这是一种利用牛的血浆人工合成的血液替代品，由美国军方研制而成的。菲茨杰拉德医生说：“我们想到使用血液替代品，但只有美国才有，而且只有10个单位。在取得联系后，美国方面把10个单位的产品都给了我们。”在输入了替代血液后，科克利的血红蛋白逐渐上升，她渐渐苏醒，如今已经恢复了健康。

3、菲茨杰拉德医生曾参与了美国的人工合成血液研制，因此对这种产品非常熟悉。采用人工合成血液救治患者，对于世界性的血液短缺有重要启示，这种替代血液不需要血型的匹配，不需要冷藏，在常温状态下可以保持3年之久，对于缺乏足够血源的偏远地区而言，这可能是挽救失血患者生命的最佳选择。

PFC

与HBOC不同，PFC通常是白色的，完全由人工合成。它们与碳氢化合物很相似，但它们包含的是氟而不是氢。

PFC具有化学惰性，但在携带溶解气体方面很出色。它们能够比水或血浆多携带20%至30%的气体，如果存在更多的气体，它们还能携带得更多。出于该原因，医生在使用PFC的同时会进行输氧。但是，多余的氧气可导致人体内自由基的释放。研究人员正在研究PFC能否在没有额外氧气的条件下工作。

PFC既油又滑，因此在使用时必须先进行乳化处理或悬浮在某种溶液中。PFC一般与通常用于静脉注射的其他药物混合使用，如卵磷脂或白蛋白。这些乳化剂最终会在离开血液循环系统时分解，肝脏和肾脏将其从血液中除去，肺会像呼出二氧化碳一样，将PFC呼出体外。有时，在机体分解和呼出PFC时，人体会产生类似流感的症状。

与HBOC类似，PFC体积很小，可以到达红细胞无法到达的地方。出于该原因，有些医院研究了是否可以使用PFC将氧气送过肿胀的脑组织，以此治疗创伤性脑损伤（TBI）。

制药公司正在测试PFC和HBOC在某些特定医疗情况下的疗效，但它们还有很多潜在用途，例如：

1、在创伤失血后，恢复人体供氧能力，特别是在急救室和战场上

2、预防在手术过程中突然急需输血

3、维持通向肿瘤组织的氧流量，以使化疗更为有效

4、治疗会导致红细胞数量减少的贫血病

5、向受到镰状细胞贫血症影响的身体肿胀组织输送氧气.

研究方向

目前人工替代血液的研究方向，依据其所使用的材料不同，可以分为碳氟化物与经化学修饰的血红素两大类。

碳氟化物

碳氟化物（PFC）的化学结构类似铁氟龙（聚四氟乙烯），主要是由碳原子与氟原子所组成。在我们日常生活中，炒菜锅的内面常镀上一层铁氟龙，主要是因为铁氟龙化性相当稳定，且由于它的表面能很低，可以防止煎鱼或煎蛋时易沾锅的现象。碳氟化物不但化性稳定，在生物体内也相当安定，在做成人工替代血液的过程中以及高温灭菌与后续的产品保存期间也都相当稳定。

对于氧气来说，碳氟化物是一个相当好的溶剂，可以自肺里携带氧气至人体内的各部分组织与器官，让细胞进行新陈代谢。在执行完它的救命功能之后，碳氟化物又可经由呼吸作用自肺排出，或经由排汗的过程由皮肤表面排出。

假如我们将一只老鼠放在盛有碳氟化物溶液的烧杯里，老鼠并不会如我们直觉的反应般「被淹死」，主要的原因是可以溶解大量的氧气。由于碳氟化物不溶于水，所以通常是以乳化的方法将其制成大约200纳米大小的颗粒分散液，再以点滴的方式注入病人的静脉里。与人体红血球的尺寸（1～8微米）相比，经乳化后的碳氟化物奈米颗粒相当小，其携带氧气的面积可以大幅提高，且可以穿过红血球无法通过的阻塞血管，达到实时救命的目的。目前碳氟化物仍在临床试验的阶段。

经化学修饰的血红素

血红素的分子量约为64,500 dalton，主要存在于红血球中，由四个胜肽链所组成，分别为二个α链与二个β链，每一个α链由141个氨基酸所组成，而β链则为146个氨基酸所组成。每条α链及β链上皆有一个原血红素基与之相连，其中的亚铁离子（Fe2+）可以利用配位键的方式与一个氧分子结合，能够可逆地行使携氧与释氧的功能，因此每一个血红素分子最多可以携带四个氧分子。

在人体内，当红血球行经肺脏时，由于肺泡里的氧分压高达100毫米汞柱（mmHg），使得红血球里的每一血红素分子可以充分地携带氧气。当携氧的红血球行经人体的各部分组织或器官时，由于氧分压降至约40毫米汞柱，红血球里的血红素分子便将其所携带的氧分子释放出来，以参与附近细胞的新陈代谢作用。血红素与氧分子的亲和力，与红血球内的一重要分子（2,3-DPG）有相当密切的关系。

经由纯化过程所取得的血红素溶液，由于红血球被打破，造成2,3-DPG分子的流失，导致血红素对氧的亲和力过高，而降低了其在人体组织或器官中的释氧功能。因此若以血红素为基质来制备人工替代血液，必须对纯化出来的血红素溶液做适当的物理或化学修饰，以符合人体的生理要求。目前以血红素为基材发展的人工替代血液，大致可分为包覆型人工替代血液、基因重组型人工替代血液与聚合型人工替代血液等。

a，包覆型人工替代血液：以磷脂质经由乳化技术将血红素包覆起来，形成直径约100～200奈米大小的颗粒，如此可以避免血红素在体内被快速分解掉，增加其在人体血液循环中的半衰期，且在人体胶体渗透压的限制下，可以有正常的血红素浓度。在包覆过程中同时也把2,3-DPG分子包覆在磷脂质里面，以调控血红素分子对氧分子的亲和力。

b，基因重组型人工替代血液：主要是利用基因技术，将血红素的α或β链的基因转殖到大肠杆菌里面，由大肠杆菌来表现，制造出血红素分子。利用基因技术可以改变α或β链上某些特定的氨基酸，例如将β链上第108个氨基酸，由原来的天门冬胺酸改变成离胺酸，可以使得血红素对氧的亲和力降低。

c，聚合型人工替代血液：又可分为分子内部交联型血红素、分子与分子间交联型血红素与共轭交联型血红素。

1.分子内部交联型血红素：血红素分子内部的交联可以用PLP（pyridoxyl 5'-phosphate）分子代替2,3-DPG分子，做为修饰血红素对氧分子亲和力的交联剂。由于PLP和2,3-DPG对脱氧状态的血红素分子结合的位置相同，因此可以稳定其去氧结构，使血红素对氧的亲和力降低。这样的分子内部交联也同时稳定了血红素的四聚体结构，避免在人体血液循环过程中被快速分解掉，因此可以改善血红素分子在人体内滞留的半衰期。

2.分子与分子间交联型血红素：分子内部交联后的血红素分子，若进一步以另一交联剂将血红素分子与分子间交联起来，则可以有效地增加其在人体血液循环中的半衰期达六至七倍。目前较常用的交联剂为戊二醛。

聚合血红素最重要的就是控制其分子量分布及适当的携氧能力，较适当的分子量大小约在20万～40万dalton，以不超过50万dalton为佳，也就是相当于二至八个血红素分子聚合的大小。若聚合程度过高，则聚合后的血红素溶液黏度会过大，导致血液流变性质的改变。若血红素分子聚合程度过低，则无法得到适当的携氧能力以及在人体内的适当半衰期。

然而戊二醛与血红素分子进行的聚合反应很快，所制造出来的聚合血红素分子量分布往往相当广，容易造成许多过聚合的高分子聚合物。此外，戊二醛聚合血红素无法在储存及加热过程中维持稳定结构，容易释放出对人体有害的戊二醛分子，因此戊二醛并非制造聚合血红素最佳的交联剂。

3.共轭交联型血红素：利用交联剂将血红素分子以共价键结的方式键结在水溶性高分子链上，目的除了增加血红素分子的体积以减缓血红素分子由肾丝球体漏出外，亦可避免血液中其它蛋白质的吸附，以降低人体免疫系统的攻击。

发展史

近年来由于外科手术日益进步，因而输血用血液也愈感不足，迫切需要研制代用品。

血液由有形成分及无形成分组成，其主要生理功能是携氧、运输氧和营养物质，清除二氧化碳和代谢产物以及免疫防御等。多年来曾研究了血浆、血浆成分的制品及各种血细胞悬液，以期合理而节约地使用血液。其后又研制了许多种血浆代用品，目前广泛使用的有右旋糖酐、明胶代血浆和羟乙基淀粉。它们都是胶体溶液，其扩充血浆容量的效果显著，但均不具备血液气体交换的主要功能。

输血时配血费时又易发生错型，此外由于输血而传播肝炎及艾滋病的危险也无法妥善解决，故而有待研制出既可携带又无毒害的人工血液，这对平时和战时的医疗来说都是极为重要的课题。

近几十年来，世界各国在人工血液方面做了不少研究工作。这里仅以氟化碳乳剂人工血液加以介绍。

1966年 Clark等发现，美国3M公司所制全氟碳化合物、对氧的溶解度约为水的20倍，携氧能力为血红蛋白的数倍，在氟碳化物F×80中给以一个大气压的氧，小鼠得以生存。

1967年Sloviter等以白蛋白为稳定剂的全氟碳化合物乳剂对大鼠实行脑灌流成功。

1968年Geger等以全氟三十胺乳剂给大鼠进行血液交换接近100%，大鼠生存八小时。其后Clark动物试验心脏灌流成功。

1970年光野、火柳等以狗试验，用氟碳化合物作90%血液交换，生存一年以上，这是在动物中以人工血液进行全血交换的第一次成功。其后火柳等与日本绿十字中央研究所共同研究达11年。初期研究全氟碳化合物乳剂的携氧及二氧化碳能力，并可保持离体器官组织较长期存活；后期研究活体输入全氟碳化合物乳剂，力求减少副作用。经反复改进，在猴体内进行99%的换血，无一例失败，全部长期存活。