简介

EINECS号:

产品特点：

新型抗血小板药

商品名: Effient

药物评价(专利 原料 制剂 申报 市场、临床 风险)

简介

中文名称: 普拉格雷

中文同义词: 2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮

英文名称: Prasugrel

英文同义词:

Prasugrel;2-[2-(Acetyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl]-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone;Ethanone, 2-(2-(acetyloxy)-6,7-dihydrothieno(3,2-C)pyridin-5(4H)-yl)-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)-;Ly 640315;Ly640315;Ly-640315;Unii-34K66tbt99

CAS号: 150322-43-3

分子式: C20H20FNO3S

分子量: 373.44

剂型及规格：5mg/片、10mg/片。

适应症：心力衰竭、中风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病。有急性冠状动脉综合症需要进行经皮冠脉介入术的患者。

EINECS号:

结构：原研药企：日本Sankyo公司和美国 Eli Lilly公司共同开发，并于2009年2月23日获欧盟批准上市，应用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征。

密度 1.347

性状：白色晶状固体

熔点：120 ～ 122 ℃

溶解性：不溶于水，易溶于乙酸乙酯，微溶于乙醚。

CAS 数据库 150322-43-3(CAS DataBase Reference)

合成路线：以邻氟溴苄为原料，经格氏反应制得环丙基-2-氟苄基酮，溴素溴化得到α-环丙羰基-2-氟苄溴，以 N,N- 二异丙基乙胺作缚酸剂，于乙腈中与 2- 氧代 -2,4,5,6,7,7a- 六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐反应，生成5-(α-环丙羰基-2- 氟苄基)-2- 氧 -2,4,5,6,7,7a- 六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，再经乙酸酐乙酰化即得。

产品特点：

2009年2月, 欧盟委员会批准了由第一-三共和EliLilly两公司共同开发的一个口服抗血小板新药普拉格雷( prasugrel/Efient)，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成( atherothrombosis)事件。这是普拉格雷在全球范围内首次获得批准。

普拉格雷为一新的口服有效噻吩并吡啶类药物。与氯吡格雷一样，普拉格雷也是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。普拉格雷的疗效优于氯吡格雷，这可以其药动学性质改善得到解释：普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率。

普拉格雷

中文名：普拉格雷;

2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮

英文名：Prasugrel

别名：

2-[2-(Acetyloxy)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl]-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone

分子结构：

分子式：C20H20FNO3S

分子量：373.44

CAS号：150322-43-3

密度：1.347

新型抗血小板药

普拉格雷是新一代强效噻蒽并吡啶类抗血小板药。通过对健康志愿者的观察及在稳定性心绞痛和急性冠状动脉综合征介入手术中应用,发现其比氯吡格雷有更快更强更持久的抗血小板作用,能显著减少缺血事件的发生率,但出血的危险性有所增加。在临床使用中应注意识别血栓高危患者和出血风险高危人群。

圣路易斯(MD Consult)——2009年7月10日，美国食品药品管理局(FDA)发布声明，允许抗血小板药普拉格雷(prasugrel)用于降低经皮冠状动脉介入治疗中的血栓风险。

FDA解释说，在一项纳入了13,608名患有高危或确诊为心肌梗死并将要进行血管成形术的患者的关键临床试验中，普拉格雷(商品名Effient)在减少随后的非致命性心肌梗死发生率方面明显优于氯吡格雷(商品名玻立维)(9.1%对7%)。但是，有卒中病史的患者服用普拉格雷时发生再次卒中的可能性更高。同时普拉格雷带来的严重出血事件风险明显较高。

由于较高的出血风险，普拉格雷的标签上会有黑框警告以警示出血风险，并建议患有活动性病理性出血、短暂性脑缺血发作或卒中病史或近期需要手术包括冠状动脉搭桥手术的患者不要服用此药。

“Effient为医生提供了预防血管成形术中或术后血栓形成，进而引起急性心脏事件或卒中的另一种替代疗法，”FDA药品评估和研究中心新药办公室主任John Jenkins博士在声明中指出，“医生在决定哪些患者可以使用此药时，必须谨慎权衡潜在的获益和风险。”

今年2月，FDA心血管和肾脏药物咨询委员会一致认为该药的获益超出了其风险，并支持批准普拉格雷。

该药是礼来公司和第一制药三共株式会社共同研发的噻吩并吡啶类药。它于今年2月下旬通过了欧洲委员会的许可。在欧洲，该药以商品名Efient出售。

商品名: Effient

新型血栓预防药物Effient(prasugrel，普拉格雷)用于预防接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后的冠脉综合症患者的血栓形成。Effient帮助预防血小板凝聚成块，在接受PCI手术后使用阿司匹林与Effient已证明可降低冠脉综合症患者发生心血管事件的风险。

简介：

普拉格雷由DaiichiSankyoCompany,Limited(TSE:4568)和礼来公司(NYSE:LLY)联合开发，是一种由DaiichiSankyo和其日本研究合作伙伴UbeIndustries,Ltd.发明的试验中口服抗血小板药。该药物将被开发成一种面向正接受经皮冠状动脉介入治疗的急性冠脉综合征患者的潜在药物。

Prasugrel的工作原理是通过在血小板表面阻碍P2Y12腺苷二磷酸受体而抑制血小板活化和并发的聚集。抗血小板药物用于防止血小板聚集或粘到一起，如果血小板聚集会导致动脉阻塞并可能引发心脏病或中风。

Effient的开始剂量为60mg，维持剂量为10mg，对体重低于60mg的患者可考虑剂量为每天5mg。使用者也需每天联合使用75mg 至325mg剂量的阿司匹林。75岁以上患者使用该药出血风险加大，因此75岁以上患者不推荐使用。

在2007年11月4日网络版的《新英格兰医学杂志》上发表了这一关于普拉格雷与氯吡格雷(Clopidogrel，波立维，Plavix)的临床对照试验，其结果表明普拉格雷与氯吡格雷相比，前者更能有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡，但导致患者出血更多。

研究共纳入13608例需置入支架的急性冠脉综合征患者，患者被随机分配为两组：一组患者术前予以氯比格雷300mg负荷量，然后每天75mg维持1年；另一组术前予以Prasugrel负荷量60mg，每天10mg维持1年。总体来看，Prasugrel不仅显著减少早期支架内血栓（支架置入30天内），同时减少晚期支架内血栓（支架置入30天后）。对于金属裸支架，Prasugrel较氯吡格雷的支架内血栓风险明显下降（1.3%vs2.4%,RR0.52,P=0.009），对于药物支架来说，Prasugrel仍优于氯吡格雷（0.8%vs2.3%,RR0.36,P<0.001）。在消除了患者自身和手术过程的差异后，Prasugrel的优势仍有高度的统计学意义。

楷伦化学公司有研究报告指出，相较于「保栓通」（Plavix）（保栓通是美国必治妥施贵宝及法国赛诺菲药厂研发出来的标准治疗法），普拉格雷能降低支架外围血小板形成风险平均达百分之五十八。研究人员发现，在临床实验期间，由美国礼来药厂和日本第一三共公司开发出来的抗血栓剂普拉格雷，较保栓通能提供对抗中风和死亡风险的更大保护效果。

新华美通德国慕尼黑2008年9月1日电：重大试验的亚组分析表明，普拉格雷相对于氯吡格雷而言能大幅降低患有糖尿病的急性冠状动脉综合征患者的心脏病发作和支架血栓的风险，对比研究显示，接受普拉格雷治疗的糖尿病患者的心血管事件比氯吡格雷低30%.

哈佛医学院(HarvardMedicalSchool)医学助理教授、美国波士顿Brigham&Women's医院心肌梗死溶栓治疗(TIMI)研究小组研究员StephenWiviott医学博士在德国慕尼黑举行的欧洲心脏病学会(ESC)会议上介绍了这一糖尿病亚组分析。Wiviott表示：“从该亚组分析中观察到的结果表明，与那些接受氯吡格雷治疗的患者相比，使用普拉格雷进行抗血小板治疗大幅降低了糖尿病患者的心血管事件。”不考虑糖尿病治疗（胰岛素治疗和非胰岛素治疗）因素，整个糖尿病患者亚组中都出现心血管事件减少的现象。该研究显示，使用普拉格雷治疗使心血管死亡、非致命性心脏病发作和非致命性中风的主要终点的相对风险大幅降低，其中接受胰岛素治疗的糖尿病患者的风险为37%，接受非胰岛素治疗的患者的风险为26%（P=0.001）。接受普拉格雷治疗的糖尿病患者中，出现支架血栓的比例也大幅下降。普拉格雷的支架血栓相对风险比氯吡格雷要低48%（3.6%vs.2.0%，P=0.007）。

Wiviott博士表示：“鉴于先前的研究，这些发现让人倍感振奋。先前的研究显示，与没有接受胰岛素治疗的糖尿病患者相比，接受胰岛素治疗的患者在进行双重抗血小板治疗后出现更高的血小板聚集。”

TRITON-TIMI38主要临床试验曾于2007年11月出版在《新英格兰医学期刊》上，该试验对普拉格雷和氯吡格雷在对急性冠状动脉综合征患者进行经皮冠状动脉介入(PCI)治疗时的疗效进行了对比。该试验的初步分析表明，普拉格雷的心血管死亡、心脏病发作或中风的复合终点风险比氯吡格雷低19%（2.4%vs.1.8%），而大出血风险有所增加。在这一亚组分析中，不考虑糖尿病治疗（胰岛素治疗和非胰岛素治疗）因素，在对糖尿病患者进行治疗时，普拉格雷（2.5%）的大出血机率和氯吡格雷（2.6%）差不多。

TRITON-TIMI38试验的亚组分析显示，诊断患有急性冠状动脉综合征(ACS)的糖尿病患者如果接受普拉格雷治疗，那么他们心脏病发作的可能性要比接受氯吡格雷治疗低40%（8.2%vs.13.2%，P<0.001）。此外，根据这一分析，接受普拉格雷治疗的糖尿病患者的心血管死亡、非致命性心脏病发作和非致命性中风的综合比率要比接受氯吡格雷治疗的患者低30%（12.2%vs.17.0%，P<0.001）。在没有患糖尿病的患者中，接受普拉格雷治疗的效果也有改善，其中接受普拉格雷治疗的患者有9.2%出现主要终点，而接受氯吡格雷治疗的患者有10.6%出现主要终点（P=0.02）。

药物评价

专利

盐酸盐专利侵权，不能做。其它盐能做。

原料

路线合成比较难，不过市面两个侧链均可购得，最有一步合成问题不大。

终产品成盐容易水解，不稳定，有关物质控制较困难。

制剂

对制剂工艺要求高，双铝，冲氮。源于原料不稳定。盐酸盐有限期为1年

申报

4类该盐

氢溴酸普拉格雷醋酸合物的申报，为改氢溴酸盐，但结晶乙酸溶剂，应为在纯乙酸中通氢溴酸气体得到，杂质、稳定性、溶出情况就不清楚了。

市场、临床

临床效果比氯吡格雷好，但至癌风险很大，且明确写在了FDA的说明书警告栏，如果国内批准说明书也警告有致癌风险的话，估计患者会谨慎使用，尤其在中国谈癌色变的大背景下，对市场会有一定影响。谁知道那，中国的用药都是医生说了算，忽悠一下患者应不成问题，呵呵。

风险

技术风险较大，源于不稳定的杂质研究、以及改盐后的溶出行为，现在审评严格，风险自然很大，看实际的研究情况了，如果比对照制剂好，通过无问题，不好，风险很多。

致癌风险