由Pd/Cu混合催化剂催化的末端炔烃与sp2型碳的 卤化物之间的交叉偶联反应通常被称之为Sonogashira 反应(Eq. 1). 这一反应最早在1975年由Heck, Cassar以及 Sonogashira等独立发现. 经过近三十年的发展, 它已 逐渐为人们所熟知, 并成为了一个重要的人名反应. 目 前, Sonogashira反应在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成 中得到了广泛的应用, 从而在很多天然化合物,农药医 药,新兴材料以及纳米分子器件的合成中起着关键的作 用。

简介

Pd催化的Sonogashira 反应(无铜Sonogashira反应 Pd催化的Sonogashira反应的联串化)

Pd催化Sonogashira反应的绿色化(简介 水相反应 固相或高聚物承载的反应 微波反应 离子液体中的反应)

Ni催化的Sonogashira反应

Cu引发或催化的Sonogashira反应(简介 非催化的Castro-Stephens反应 Cu催化反应)

结论

简介

在通常条件下Sonogashira反应对于活泼卤代烃(如碘代烃和溴代烃)具有较好的反应活性; 但对于氯代烃其活性通常较低, 从而要求的反应条件较为苛刻. 而且, 当炔烃上取代基为强吸电子基团(如CF3)时, 即使对于活泼卤代烃Sonogashira反应活性也将明显降低[5]. 其次, Sonogashira反应通常要求严格除氧, 以防止炔烃化合物自身氧化偶联反应的发生, 从而有利于反应向所期待的方向进行[6]. 此外, Sonogashira反应复合催化剂中的Pd化合物价格通常较为昂贵, 限制了该反应在一些较大规模合成中的应用.

鉴于以上的种种问题, 最近几年来人们对Sonogashira反应做了多方面的探索与研究, 并取得了一些重要进展, 其中主要包括了Sonogashira 反应的进一步优化,联串化,绿色化以及非Pd催化的Sonogashira反应等. 由于这些进展对于许多实验室乃至工业合成有着重要的科学和经济价值, 本文对这些最新的研究结果进行了综述.

Pd催化的Sonogashira 反应

Sonogashira反应自发现以来, Pd化合物是应用最多的催化剂. 在对原始反应条件进行了改进的基础上, 人们最近还实现了由Pd 催化剂单独催化完成Sonogashira反应. 此外, 还发现了一些由Sonogashira反应诱导的联串反应, 使得该反应在有机合成中有了更为广泛的应用.

Pd催化Sonogashira反应工序的改进

早期的Sonogashira反应通常在胺类溶剂中进行,

这不仅需要较高的反应温度, 反应物也必须经过仔细地纯化并严格地除氧. 尽管这样, 在很多Sonogashira反应中人们仍然能够得到可观量的炔烃氧化偶联[7](Glaser偶联)产物. 为此人们常常需要在反应中使用过量的炔烃. 这种作法不仅不够经济, 而且导致了分离上的困难. 经过多年的完善, 至今Sonogashira反应已得到了多方面的改进. 以下我们将以溶剂的变化为主线辅以催化剂,配体以及碱的变化, 来概述这一发展过程.

1997年, Miller等[8]在合成过程中使用Pd(PPh3)Cl2/ CuI为催化剂, 以THF代替胺作为溶剂, 在0 ℃即可完成Sonogashira反应. 对于其给出的底物反应只需25～5 min, 产率最高可达97% (Eq. 2).

1998年, Krause等[9]也以THF为溶剂,稀Pd(PPh3)- Cl2/CuI为催化剂,Et3N为碱完成了Sonogashira反应. 使用这一改进后反应条件, 反应的底物可以为普通试剂级化合物, 除氧的工序也得到了简化, 而炔烃氧化偶联的产物则大为减少. 很多不活泼的底物在改进后的反应中也能够顺利地给出产物(Eq. 3).

后来Karpov等[10]报道, 使用Krause的方法也可以完成苯乙炔与溴代杂环化合物的偶联(Eq. 4).

同样在1998年, Ecker等[11]又对Krause的方法作了改进, 仍以THF为溶剂, Pd(PPh3)Cl2/CuI为催化剂, 而改用K2CO3作为碱, 在较为温和的条件下完成了带有吸电子基团的炔烃与碘代芳香化合物的偶联(Eq. 5).

此外在1998年, Shultz等[12]在合成共轭炔烃的过程中, 以乙醚为溶剂, 使用零价的金属Pd为催化剂, PPh3为配体, 在室温下短时间内完成了底物的Sonogashira偶联, 产率可达92% (Eq. 6).

2001年, Buchmeiser等[13]合成出了新型Pd催化剂1, 在THF溶剂中, 以Bu3N为碱, 在CuI的共同作用下, 除碘代,溴代芳烃外, 氯代芳烃亦能顺利得到偶联产品(Eq. 7).

Krause的方法适用于溴代以及碘代芳烃的Sonogashira偶联. 针对更为活泼的碘代芳烃, Yamagu-chi等[14]在1999年优化出了一种在DMF溶剂中完成的低温下的Sonogashira偶联方法. 该方法以Pd2(dba)3/CuI (dba: 二亚苄基丙酮)为催化剂, (i-Pr)2NEt为碱, 此外还需加入(n-Bu)4NI作为活化剂. 比较于Krause的方法, Yamaguchi的方法需要严格除氧. 然而, 使用这一方法能够在-20 ℃下实现Sonogashira偶联, 并且对于部分取代基团其底物可以完成定量反应. 在这样的反应条件下, 很多活泼的有机基团不会被破坏. 因此, Yamaguchi提出的反应方法能够适用于一些脆弱的天然化合物的合成(Eq. 8).

2002年Batey[15]合成出了钯的碘化物催化剂2, 同样在DMF溶剂中, 以Et3N或Cs2CO3为碱, 这一新型催化剂与CuI共同作用, 可以高效催化溴代芳烃与炔烃的Sonogashira偶联反应, 对于一些底物产率高达99% Eq. 9).

Hunckttmark等[16]在2000年, 以Pd(PhCN)2Cl2/CuI为催化剂, i-Pr2NH为碱, 在二氧六环溶剂中, 也完成了活性较低的溴代芳烃与炔烃的Sonogashira偶联 (Eq. 10).

2001年Chow等[17]报道, 以甲苯为溶剂, 在Pd(PPh3)Cl2/CuI的共同催化作用下, 可使用NaOH作为碱, 在加入活化剂Bu4NI的情况下, 同样可以完成溴代芳烃的Sonogashira偶联(Eq. 11).

同年, Dai等[18]在合成过程中使用乙腈/三乙胺作为混合溶剂, Pd(PPh3)4/CuI为催化剂, 加入(n-Bu)4NI作为活化剂, 顺利地得到了底物的偶联产物(Eq. 12). 从表1中我们可以看出(n-Bu)4NI对于该反应显著的活化作用, 产率较不加时提高了两倍多.

近来, Elangovan等[20]也以乙腈为溶剂完成了溴代表1 改进的Sonogashira反应中(n-Bu)4NI的活化作用

Table1 Activation effects of (n-Bu)4NI on Sonogashira reaction

developed

No. (n-Bu)4NI/mol% t/h 产率/%

1 0 17 29

2 50 24 56

3 100 24 84

4 150 24 91

吡啶与炔烃的Sonogashira偶联(Eq. 13). 其独特之处在于, 反应过程中使用氢气与氮气的混合气体取代了以往单纯的氮气作为保护氛围, 使该反应的主要副产品——炔烃自身氧化偶联产物, 得到了大幅度的降低(比较情况见表2). 在反应过程中, 如果单纯的通入氧气, 其产品主要为炔烃的自身偶联产物, 高达92%左右, 并且在增加催化剂量的条件下, 这一副产品也会相应增加. 鉴于这两个现象, 他们提出了该条件下反应可能的机理(图1), 认为在有氢气存在的条件下, H2与反应体系中的氧作用, 从而抑制了Pd催化剂的氧化, 使得反应更有利于向期待的方向进行.

表2 改进前后反应产率对比 Table 2 Changes of yields due to the improvement

No. R N2氛产率/% N2+H2氛产率/%

1 2,4-Me2 59 (33) 89 (1.90)

2 4-OMe 64 (28) 91 (1.88)

3 4-NMe2 63 (25) 94 (1.78)

4 4-NEt2 5 (30) 95 (2)

5 4-H 45 (45) 88 (2)

6 4-Me 58 (31) 85 (1.85)

a 括号中为主要副产品——炔烃自身氧化偶联产物的产率.

No. 1 王晔峰等:Sonogashira反应研究的最新进展 11

图1 Elangovan条件下的反应机理 Figure 1 Reaction mechanism under Elangovan's conditions

2002年, Yang等[19]报道在溶剂DMAc (N, N-二甲基乙酰胺)中也可完成溴代芳烃的Sonogashira偶联. 在这一条件下, 选择Pd(OAc)2/CuI作为催化剂, Cs2CO3作为碱, 氮杂卡宾化合物3作为催化剂配体, 其产率一般达到了94%以上, 对于部分底物可完成定量反应. 值得一提的是活性较低的氯代芳烃在这一条件下也有50%左右的偶联产品生成(Eq. 14).

无铜Sonogashira反应

Heck在1975年报道了由Pd单一催化剂催化的炔烃偶联反应[1]. 这一反应被Heck等认为是Heck烯烃偶联反应向炔烃的简单推广. 由于最初的产率不够理想, 因此Heck的结果没有得到足够的重视. 然而, 近年来人们发现在很多的Sonogashira反应中仅使用Pd作为催化剂是足够的, 这不仅使反应的工序得到了简化, 而且反应后处理的工作量也得以减轻. 并且, 使用单一的催化剂还使得人们能够更好地把握反应的过程.

无铜(copper-free) Sonogashira反应一般由一些较为简单的Pd化合物来催化完成, 反应中通常还需加入某些活化剂, 例如卤化锌,氧化银,碳酸银,以及各类季铵盐类等. 在某些催化剂的反应体系中, 没有活化剂的介入也同样可以顺利得到产品.

1996年, Yu等[21]使用Pd(PPh3)4作为催化剂, 在反应体系中加入ZnBr2, 免去了铜盐的参与而顺利地完成了碘代芳香烃与炔烃的Sonogashira偶联, 产率最高可达95%左右(Eq. 15).

同年, Azuma等[22]在合成杂环共轭炔烃的过程中使用了这一方法, 产率也可达83% (Eq. 16).

1998年, Crisp[23]报道在催化剂为Pd(PPh3)4,溶剂为Et3N(或吡啶)的反应体系中加入ZnCl2/I2的混合物, 可以使碘苯与炔烃的Sonogashira反应顺利进行. 值得一提的是在该体系中, ZnCl2/NaI和ZnCl2/NaN3也可以达到同样的效果, 对于某些底物甚至可以完成定量反应(Eq. 17).

2001年, Anastasia等[24]完成了在ZnCl2 (或ZnBr2)的作用下, 由Pd(PPh3)4催化的卤代芳烃与炔烃的偶联. 该条件下, 不仅碘代和溴代芳烃有着较高的产率, 氯代芳香烃也能顺利得到Sonogashira偶联产品(Eq. 18).

在将卤化锌化合物应用于无铜Sonogashira反应的同时, Nguefack等[25]在1996年发现Bu4NHSO4对于该反应也具有活化作用. 在Pd(OAc)2为催化剂, 乙腈/水的混合溶剂中, 加入Bu4NHSO4可使碘代和溴代芳烃与苯乙炔顺利发生Sonogashira偶联反应(Eq. 19).

2000年, Koseki等[26]在三甲基硅烷苯乙炔与对甲氧基碘苯的偶联反应中, 以Pd(OAc)2为催化剂在Bu4NCl和Ag2CO3的共同作用下, 以较高的产率得到了Sonogashira偶联产品(Eq. 20).

12 有 机 化 学 Vol. 25, 2005

与此同时, Mori 等[27]在溴代和碘代芳香烃与炔烃的偶联反应中发现, 不仅类似TBAF(即四丁基氟化铵),TBAOH(即四丁基氢氧化铵)这样的季胺盐对反应具有活化作用, Ag2O也同样可以使底物的Sonogashira偶联顺利进行. 对于一些底物其产率可达99%. 类似的活化效果在Pd/KF/MeOH也被观测到(Eq. 21).

2002年, Alonso等[28]使用Pd催化剂4, 在溶剂NMP (N-甲基吡咯烷酮)中,TBAOAc (四丁基醋酸胺)的作用下, 溴代,碘代芳烃均可以较高的转化率得到Sonogashira偶联产品(Eq. 22).

2003年Najera[29]报道称, 使用催化剂5, 在Alonso的方法下也可以完成溴代,碘代芳烃与炔烃的偶联, 并且TBAB(即四丁基溴化铵)与TBAOAc具有同样的活化效果(Eq. 23).

1999年 Herrmann等[30]合成了催化剂6, 并将其应用到了溴代芳香烃与苯乙炔的偶联反应中. 在以三乙胺为碱和溶剂的体系中, 无需加入活化剂, 底物就可顺利发生Sonogashira反应, 对于某些化合物产率可达99% (Eq. 24).

2002年, Fu等[31]在合成过程中使用简单的Pd-(OAc)2为催化剂, 在溶剂DMA(二甲基胺)或DMF, TEA(三乙胺)中也完成了对甲苯磺酰基(缩写为Ts)取代物与炔烃的Sonogashira偶联(Eq. 25).

值得一提的是, 在2002年Choudary等[32]使用了一种独特的催化剂LDH-Pd0(即双层氢氧化物承载的纳米级零价Pd化合物), 在THF/水的混合溶剂中, 完成了氯代芳香烃与苯乙炔的Sonogashira偶联反应, 产率最高可达95% (Eq. 26).

Pd催化的Sonogashira反应的联串化

Sonogashira反应是形成C—C键的重要途径之一, No. 1 王晔峰等:Sonogashira反应研究的最新进展 13 借助于该反应可以向分子中引入不饱和叁键. 通过对这一不饱和键的进一步氧化,还原等作用从而得到诸多衍生物, 因此该反应为许多化合物的合成开拓了更为广阔的途径. 通常炔烃化合物与邻位含有活泼氢(即邻位为羟基,胺基取代基团)的卤代烃反应, 完成偶联之后叁键会与活泼氢进一步加成, 从而形成含氧,含氮的杂环化合物. 目前, 这一方法在吲哚,苯并呋喃这些具有生物活性物质的合成中已有了较多的应用.

1995年, Amatore等[33]以Pd(OAc)2为催化剂, TPPTS [即Ph2P(m-C6H4SO3Na)]为配体, 在乙腈/水的混合溶剂中, 完成了经活化的(三氟乙酰化)邻碘苯胺与己炔的Sonogashira偶联并成环的反应, 得到了吲哚衍生物(Eq. 27).

2001年, Dai等[18]也通过两步反应得到了吲哚化合物. 首先底物在零价钯催化剂Pd(PPh3)4与CuI的共同作用下生成Sonogashira偶联产品, 继而以Pd(PPh3)Cl2取代Pd(PPh3)4催化剂, 并加入活化剂TBAF使上述产品进一步成环从而得到吲哚衍生物(Eq. 28).

Amatore等[33]在利用Sonogashira反应合成吲哚化合物的同时, 发现在相同的反应条件下, 也可以邻碘苯酚与烷基取代的炔烃为底物通过上述反应得到苯并呋喃化合物(Eq. 29).

1996年Arcadi等[34]报道, 在催化剂为Pd(OAc)2-(PPh3)2/CuI,溶剂为DMF的体系中, 同样可以完成碘代苯酚的Sonogashira偶联的联串化反应, 得到苯并呋喃产品. 并且在这一条件下, 溴代苯酚也可以与三甲基硅化的炔烃反应得到类似的产品(Eq. 30).

1997年, Fancelli等[35]在PdCl2(PPh3)2的催化作用下,在四甲基胍为介质的固相反应体系中完成了乙酰氧基取代的邻碘苯酚与炔烃的Sonogashira偶联并成环的反应. 该反应不仅条件温和, 其产率也往往较高(Eq. 31).

2000年, Nan等[36]在合成乙酰氧基取代的苯并呋喃这种具有生物活性的功能小分子时, 以乙酸邻碘苯酯代替邻碘苯酚为底物,在Pd(II)的催化下, 使用多步法合成了该产品. 其中偶联与成环便是利用了Sonogashira反应及其联串反应(Eq. 32).

1999年, Roesch等[37]又将类似的联串化反应应用到了在医药方面较为重要的功能单体异喹啉衍生物的合成过程中. 他们以亚胺取代的邻碘苯为底物, 在Pd(II)的催化下, 完成与炔烃的Sonogashira偶联并成环 (Eq. 33).

随后Roesch等[38]又在2002年以不同的催化剂通过同样的途径得到了类似的产品(Eq. 34).

2002年, Zhang等[39]相继以不同的吲哚取代物与炔烃在Pd(II)的催化下, 通过Sonogashira偶联并成环的反应得到了重要的功能大分子的结构单元——β,γ取代的咔呤化合物. 这一生物碱往往具有抗癌的功效(Eqs. 35, 36).

同样在2002年, Kawasaki等[40]利用类似的方法, 合成出了具有生物活性,并且常常被用作许多大分子结构单元的苯并吡喃衍生物(Eq. 37). 此外, Yue等[41]也利用这一途径合成了噻吩衍生物(Eq. 38).

14 有 机 化 学 Vol. 25, 2005

Pd催化Sonogashira反应的绿色化

简介

绿色化学概念自提出以来, 至今已成为了化学学科

里一个新兴且发展迅速的领域. 该方向关系到国民经济

的可持续发展战略, 因而激发了许多化学工作者在这一

方向做了大量研究工作. 下面我们根据反应介质的不同

来分别概述Sonogashira反应绿色化的发展情况.

水相反应

由于在水相中完成的Sonogashira反应具有更高的

经济性与安全性, 并且在工业应用中也具有更多益处,

例如反应条件温和(通常在室温下即可反应),产品易于

分离,具有较高的反应活性以及催化剂可以循环使用

等[42], 这就促使人们在该方向做出积极的尝试. 现已发

现以水为溶剂对于Pd催化的偶联反应往往有着正面的

影响. 因此, 一些水/有机溶剂的混合体系较多的应用在

了这一反应中. 到目前为止, 一些水溶性催化剂的合成

与使用已经实现了完全意义上的Sonogashira水相反应.

1982年, Rossi等[43]对在水相中完成Sonogashira反

应就进行了探索. 他们选择10% NaOH水溶液/苯的混

合体系, 在相转移催化剂苯基三乙基氯化铵的参与下,

该反应对一些特定的底物具有良好的反应性能. 这一发

现促使了随后的几年中, 更多的有机溶剂与水的混合液

被用作Sonogashira反应介质.

1990年, Casalnuovo等[44]在其合成嘧啶衍生物的过

程中, 以乙腈/水为混合溶剂, 在Pd[PPh2(TPPMS)]3/CuI

[TPPMS: P(m-C6H4SO3Na)3]的共同作用下, 顺利得到了

Sonogashira偶联产品(Eq. 39).

1992年, Genet等[45]在水溶性的催化剂体系Pd(OAc)2/

TPPTS中, 也以乙腈/水为混合溶剂, 顺利完成了碘代芳香

烃与炔烃的Sonogashira偶联. 并且在这一条件下, 乙醇与

水的混合溶剂对反应也具有同样的效果(Eq. 40).

1998年, Dibowski等[46]以Pd0金属为催化剂, 加入

配体7, 同样在乙腈/水的混合溶剂中, 以高达99%的产

率完成了长链取代炔烃与对碘苯甲酸的Sonogashira偶

联(Eq. 41).

在乙腈/水混合溶剂被应用到Sonogashira反应中之

后, Bleicher[47], Lopez-Deber等[48]又均以承载于石墨上

的Pd0金属为催化剂, 在DME(即1,2-二甲氧基乙烷)与

水的混合溶剂中完成了卤代杂环基团与炔烃的

Sonogashira偶联. 这一方法在一些敏感基团的偶联反

No. 1 王晔峰等:Sonogashira反应研究的最新进展 15

应以及氨基酸的合成中占有显著的优势(Eqs. 42, 43).

与Rossi方法类似, Mio等[49]也在苯/水的混合溶剂

中完成了三甲基硅取代的炔烃与碘代芳香烃的

Sonogashira偶联反应(Eq. 44).

值得一提的是, 在2002年Choudary等[32]使用了纳

米级的Pd0金属为催化剂, 在THF/水的混合溶剂中, 完

成了活性较低的氯代芳香烃与苯乙炔的偶联反应

(Eq. 45).

Bumagin等[50]在1995年, 以Pd(PPh3)2Cl2 为催化

剂, 使用Bu3N与K2CO3为混合碱, 完成了完全水相中

的碘代芳香烃的Sonogashira偶联反应(Eq. 46). 对于不

同组分以及不同组分配比的混合溶剂对反应的影响, 作

者亦作了比较(表3). 并就水相中该反应的机理做了推

测, 他们认为Bu3N参与形成了亚铜的炔烃铵, 这一化

合物更易与钯的芳香烃加成产物ArPdI偶联, 从而得到

Sonogashira产品(图2).

1997年, Bergbreiter等[51]也以Pd0金属为催化剂, 在

大分子的膦配体8 (PNIPAM)的作用下其水溶性显著增

强, 从而以91%的产率在纯水相中完成了对碘苯甲酸钠

与3,3-二甲基-3-羟基乙炔的偶联反应(Eq. 47).

表3 不同溶剂对Sonogashira反应的影响

Table 3 Effects of solvents on Sonogashira reactions

No. 溶剂 碱 产率/%

1 DMF/H2O (9:1) K2CO3 98

2 DMF/H2O (1:1) K2CO3 65

3 H2O K2CO3+Bu3N 98

4 MeCN/H2O (9:1) K2CO3 20

5 二氧六环/H2O (9:1) K2CO3 痕量

图2 Sonogashira反应的机理 (配体未标出)

Figure 2 Mechanism Sonogashira reaction proposed

2001年, Bong等[52]以类似的方法定量合成了脂肪

酸片断(Eq. 48).

近来, Najera等[53]合成出了新型较为稳定的钯催化

剂9, 并将其应用到了Sonogashira偶联的水相反应中,

对于一些底物其产率超过了99% (Eq. 49).

固相或高聚物承载的反应

固相反应以其自身的显著优势, 例如底物浓度相对

较高,产品分离简单等[54], 近年来已经成为绿色化学的

重要分支之一, 也因此在高技术工业中有了诸多应用[55].

Sonogashira反应在固相或高聚物承载的条件下也可

16 有 机 化 学 Vol. 25, 2005

以顺利完成, 并且已经应用到了许多化合物的合成过程

之中. 通常用来承载这一反应的是一些高分子树脂和凝

胶, 例如Wang树脂,聚苯乙烯树脂,Rink树脂等. 在

将这些化合物应用于反应时, 首先需将它们官能团化,

以期收到更好的反应效果. 反应结束后只需选取恰当的

溶剂进行萃取或洗涤即可使产物与承载物质分

离[56].

1994年, Young等[57]在合成各种以苯乙炔为基本单

元的纳米级聚合物的过程中, 前期单体芳香炔烃的合成

便使用了由聚苯乙烯树脂承载的Sonogashira反应. 有

趣的是, 如果将底物在反应前先承载于官能团化了的聚

苯乙烯树脂之上, 那么整个苯乙炔聚合的过程就可以进

行远红外监测, 而且这种固相反应不仅操作较液相反应

简单, 产率也相应较高(Eqs. 50, 51).

1998年, Berteina等[58]也将碘代芳香烃承载在官能

团化了的聚苯乙烯树脂上, 再与炔烃进行Sonogashira

偶联反应, 不仅产率较高, 而且不会出现碘代芳香烃的

自身偶联产品, 最后只需选取恰当的碱液进行淋洗便可

使产物与承载物质分离(Eq. 52).

其它高聚物承载的Sonogashira反应与我们上面例

举的反应极其相似, 多数都是将碘代芳香烃承载于聚合

物上再进行偶联反应, 在这里我们不再赘述. 为方便读

者查询特将其归纳在了表4之中.

表4 高聚物承载的Sonogashira反应a

Table 4 Sonogashira reactions on polymer supports

No. 底物 产物 反应条件 文献

1

Pd2(dba)3, P(o-Tol)3, Et3N

DMF, 100 ℃

59

2

Pd2(dba)3, PPh3, CuI

DMF, 65 ℃

60

No. 1 王晔峰等:Sonogashira反应研究的最新进展 17

续表

No. 底物 产物 反应条件 文献

3

Pd(PPh3)2, CuI, Et2NH

DMF, 室温

61

4

Pd(PPh3)2Cl2, CuI, i-Pr2EtN

DMF, 室温

62

5

Pd(PPh3)4, CuI, Et3N

THF, 室温

63

6

Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N

二氧六环

室温～50 ℃

64

7

Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N

DMF, 80 ℃

65

8

Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N

二氧六环, 室温

66

9

Pd(OAc)2, PPh3, Et3N

DMF, 80 ℃

67

10

Pd(PPh3)4, CuI, Et3N

THF, 室温

68

11

PdCl2(dppe), CuI

DIEA, 80 ℃

69

a : 代表承载物; Tol: 甲苯; dppe: 1,2-二(二苯基膦)乙烷; DIEA: EtN(i-Pr)2.

微波反应

微波反应是绿色化学的重要分支之一. 其特别的加

热方式可以大大缩短反应时间, 这也是该反应较其它反

应条件最为显著的优势[70]. 这一条件下进行的反应往往

需要加入一些载体, 它们一般很少或者不吸收微波能

量, 常用的如Al2O3.

Kabalka等[71]在2000年尝试了在微波下(缩写为

MW)以Al2O3为载体完成无溶剂Sonogashira反应. 他们

18 有 机 化 学 Vol. 25, 2005

选用Pd0金属作为催化剂, KF作为碱, 以较高产率得到

了碘代芳香烃与炔烃的偶联产物(Eq. 53, 54). 但是在这

一条件下, 溴代和氯代芳香烃却不能与相应的炔烃反

应. 此外当以K2CO3, K3PO4以及NaF作为碱时其产率也

会有大幅度的下降. 不过值得一提的是, 这一反应条件

却克服了溶剂反应中催化剂无法回收再利用的缺点. 作

者回收反应中的催化剂, 循环使用了七次, 发现产率只

是稍有降低.

2001年, Erdelyi等[72]在微波条件下尝试进行了均相

Sonogashira反应, 他们以Pd(PPh3)2Cl2/CuI为催化剂,

Et2NH为碱,DMF作为溶剂, 不仅使碘代芳香烃具有较

高的转化率, 而且溴代芳香烃以及氯代吡啶也在这一条

件下也具有较高的反应活性, 从而克服了以上Kabalka

等微波非均相Sonogashira反应的部分缺点(Eq. 55). 然

而值得注意的是, 在均相反应中通常会产生较高的蒸气

压, 此外金属催化剂的参与也可能会引起热失控效应,

因此反应必须在特殊的处理过程下进行.

2002年, Xia等[73]完成了由聚合物承载的

Sonogashira微波反应(Eq. 56). 值得一提的是, 它是一种

在可溶性聚合物上进行小分子有机物质液相合成的方

法, 反应过程中除液态反应物以外无需加入其它溶剂,

这就使得该方法结合了液相反应和固相反应的双重优

点. 他们以Pd(PPh3)2Cl2/CuI为催化剂,K2CO3为碱, 完

成了碘代芳烃与炔烃的Sonogashira的偶联. 在反应中

聚合物PEG扮演了双重角色, 既是承载物质, 又是

PTC(相转移催化剂), 因此在这一条件下不仅可以高效

的完成反应, 又免去了均相反应中复杂的特殊处理过

程. 对于某些底物反应可以定量完成.

近来, Miljanic 等[74]又尝试了在微波条件下进行二

卤取代的芳香烃的Sonogashira偶联反应, 在其条件下

对于碘代,溴代卤代烃也有较好的收率(Eq. 57).

离子液体中的反应

离子液体是一种新兴的有机溶剂, 实质上它是具有

低熔点, 通常在室温或更低温度下呈液态的离子型化合

物. 由于它没有蒸气压, 只溶于特定的有机溶剂而对许

多有机金属催化剂却有着良好的溶解性能, 所以从20

世纪90年代起, 离子液体开始被应用到了过渡金属催

化的反应中去[75].

2001年, Fukuyama等[76]尝试了在这种新兴溶剂中

完成Sonogashira反应(Eq. 58). 他们选择[BMIm]-

[PF6](阳离子为10)这一离子液体作为反应溶剂, 在该体

系中单一的钯催化剂就足以使反应高效的进行, 无需加

入亚铜盐, 从而使反应操作变得简单化. 由于离子液体

也同其它溶剂一样, 不同的离子液体(阳离子为10, 11)

对于不同的反应有着不同的反应活性, 作者以碘苯和苯

乙炔为反应底物, 对于不同溶剂中反应效果的差异做了

对比(表5), 由此可以看出该离子液体在这一反应中的

优势所在.

表5 不同离子液体对Sonogashira反应的影响

Table 5 Effects of different ionic liquids on Sonogashira reac-

tions

No. 溶剂 产率/%

1 [BMIm][PF6] 91

2 [BMIm][BF4] 83

3 [EMIm][BF4] 80

4 甲苯 48

5 THF 55

6 DMF 81

No. 1 王晔峰等:Sonogashira反应研究的最新进展 19

此外, 离子液体中反应的另一个显著优势就是催化

剂可以循环使用. 一般过渡金属催化剂多数都可溶于离

子液体中, 产物只需选取恰当的溶剂进行萃取即可得到

分离[77]. Fukuyama等人就这种循环使用的催化剂的催

化效果也作了对比, 由表6可以看出反应产率只是略有

降低.

表6 离子液体Sonogashira反应中循环使用催化剂的效果

Table 6 Repeated utilization of catalyst in ionic liquid Sonoga-

shira reactions

循环次数 产率/%

1 96

2 80

3 78

4 63

Ni催化的Sonogashira反应

如前所述, Sonogashira反应中常用的催化剂为

Pd/Cu化合物. 虽然在其它的一些偶联反应中, Ni与Pd

有着同样显著的催化作用, 而且较Pd化合物高昂的价

格来说Ni催化剂更为廉价易得, 但是在Sonogashira反

应中Ni催化剂的应用却是非常少见. 咎其原因可能是

Ni与叁键的配位活性较低所致[78].

近年来Beletskaya等[79]成功地将Ni(PPh3)2Cl2/CuI

这一复合催化剂应用在了Sonogashira反应中(Eq. 59).

在二氧六环/水的混合溶剂中, 该催化剂对一些底物均

可以以较高的产率得到Sonogashira偶联产物(表7). 此

外, 他们还尝试了其它单齿,双齿配体配合的Ni的催化

剂如Ni(PPh2Me)2Cl2等, 以期得到更多可以应用于该反

应的催化剂, 但最终发现只有Ni(PPh3)2Cl2与 CuI 共同

作用时才有好的效果. 而且当选用 THF, DMF, 乙腈这

些Pd催化Sonogashira反应体系中常用的溶剂时, 效果

都不佳, 即使对于最有利于Pd 催化剂体系的溶剂氮杂

环己烷[80]情况亦是如此, 只有在二氧六环和水的混合溶

剂中, 以K2CO3为碱, 体系才有最佳的反应效果.

Cu引发或催化的Sonogashira反应

简介

早期的Sonogashira反应被认为是Pd催化剂在

Castro-Stephens反应中的简单应用, 但由于免去了事先

炔烃转化为炔烃铜这一步骤, 仍然使反应得到了简

化. 现在人们认识到, Sonogashira反应可以在铜催化剂

的单独作用下顺利完成. 由于这一发展源于早期的

Castro-Stephens反应, 故而在此我们将从非催化的

Castro-Stephens开始, 对这一发展历程作一个较完善的

概述.

非催化的Castro-Stephens反应

早在1963年, Castro等[81]使用炔烃铜与卤代芳香烃

进行偶联反应成功地合成了多种共轭炔烃, 并由此将该

反应命名为Castro-Stephens反应. 它通常以吡啶为溶剂,

在氮气氛围及80～120 ℃的温度下加热搅拌约10 h后

得到偶联产品, 产率一般在74%～90%之间(Eq. 60). 然

而, 反应前需将炔烃的乙醇溶液与碘化亚铜的氨水溶液

充分反应, 从而将炔烃转化为炔烃铜后再进行

Castro-Stephens的偶联反应[82].

表7 不同底物在Ni催化Sonogashira反应中的产率

Table 7 Yields in nickel-catalyzed Sonogashira reactions

No. ArI 产物 产率/%

1 100

2 91

3 86

4 93

20 有 机 化 学 Vol. 25, 2005

含有活泼氢的碘代苯氨,碘代苯酚以及碘代苯甲酸

与炔烃进行Castro-Stephens反应后, 偶联产物也可以进

一步反应成环从而得到多种杂环化合物(Eqs. 61, 62,

63) .

Castro等[83]对这一联串反应的机理做了研究之后认

为, 这一成环的反应实际是通过两步来完成的, 即先偶

联后成环, 从而推翻了先前提出的四元环过渡态的理论

(图3).

图3 Castro-Stephens联串反应的机理

Figure 3 Mechanism of tandem Castro-Stephens reaction

1999年, Tretyakov等[84]在合成中发现, 吡唑类化合

物12, 13与炔烃14, 15很难通过Sonogashira反应合成

得到共轭炔烃. 但是如果将炔烃先转化为炔烃铜, 即通

过Castro-Stephens反应却可以收到很好的效果. 虽然在

这一条件的反应中副产品较多, 但是若将胺基事先通过

酰化反应进行保护, 就可以有效地克服这一缺点. 由此

可见, Castro-Stephens反应在一定的情况下, 对

Sonogashira反应来说是一个很好的补充.

Cu催化反应

1989年Suzuki等发现并验证了亚铜盐在没有Pd催

化剂参与的情况下, 也可以催化末端炔烃与卤代烯烃的

偶联反应. 但是类似于Castro-Stephens反应, 这一条件

下的亚铜催化剂并不是催化量的[85]. 受这一发现的启

发, 1992年Okaro等[86]使用5 mol%的CuI作为催化剂,

以PPh3为配体,K2CO3为碱, 在DMF或DMSO溶剂中,

80～120 ℃的温度下完成了亚铜盐真正意义上的催化

Sonogashira反应(Eq. 64).

1993年他们又对这一条件下不同底物的偶联反应

作了更为细致的研究后发现: CuBr, CuCl以及Cu(OAc)2

对这一反应也具有催化活性, 但是使用Cu2O却收不到

同样的效果. 若反应中炔烃取代基为芳基, 那么溶剂

DMF较DMSO有更好的效果, 但对于取代基为脂肪烃

的则恰恰相反, DMSO的效果更佳. 更为有趣的是, 对

于一些底物的反应, 加入CoCl2可以使反应加速[87].

同时他们尝试了将这一条件应用到炔烃与邻碘苯

胺,邻碘苯酚,邻碘苯甲酸等化合物进行偶联后并成环

的反应中, 发现这一连串反应的选择性不高, 通常产物

较为复杂, 对于邻碘苯胺来说反应大部分只停留在偶联

这一步, 成环的产物很少. 但是对于邻碘苯甲酸甲酯与

苯乙炔的反应, 溶剂中加入水却可以有效的改变其反应

的选择性.

此外, Okaro等同时对这一条件下该反应的机理也

做了研究, 认为反应经历了由配体,CuI,碘代芳烃以及

炔烃形成的四元环状过渡态(图4).

图4 铜催化Sonogashira反应机理

Figure 4 Mechanism of copper-catalyzed Sonogashira reactions

No. 1 王晔峰等:Sonogashira反应研究的最新进展 21

表8 Passanella反应中不同条件下的产率对比

Figure 8 Comparison of yields under different conditions in Passanella's study

No. X R 催化剂 溶剂 T/℃ 产率/%

1 SnBu3 Br Pd(PPh3)4 DMF 110 45

2 H ZnCl Pd(PPh3)4 THF 室温 35

3 H H Pd(PPh3)4, CuI, PPh3 CH3CN/Et3N 40 35

4 H H CuI, PPh3 DMF/K2CO3 110 53

1999年, Passanella等[88]在完成吲哚衍生物与炔烃

的偶联过程中使用以上反应条件发现, 对于这一反应而

言亚铜催化剂相对于钯催化剂不仅价格上具有显著优

势, 在反应活性上也优于钯催化剂(Eq. 65).

有趣的是, 2001年Kang等[89]以炔烃和次碘盐为底

物, CuI为催化剂, 在不加配体PPh3的条件下也完成了

炔烃与芳基化合物的偶联反应. 在此基础上, 他们又尝

试了对反应条件稍加改变后, 以一步偶联反应后的产物

为底物进行再次偶联, 从而得到了更大的共轭化合物.

类似的结果由Wang等[89]报道(Eqs. 66, 67).

2002年, Bates 等[90]以邻菲啰啉,三苯基膦络合的

硝酸亚铜作为催化剂, 以碳酸铯为碱在甲苯溶剂中完成

了邻碘苯酚化合物与炔烃的偶联并成环的反应, 顺利得

到了苯并呋喃衍生物(Eq. 68).

2003年, Cacchi等[91]又将这一催化剂应用到了邻碘

苯胺的偶联反应中, 也以较高的产率得到了吲哚衍生物

(Eq. 69).

结论

本文对Sonogashira反应这一领域中所取得的进展

进行了综述. 自该反应被发现以来, 经过大量化学工作

者多年的探索与研究, 已日臻完善. 不仅反应所需条件

已经变得更为温和, 操作变得更为简单, 更多的绿色化

反应介质也已经在该反应中得到了应用, 这就更进一步

地扩大了该反应的应用范围, 使其成为有机合成中更为

有效的反应途径之一.

然而, 在这一领域中仍然存在着一些有待于更进一

步研究的课题. 首先, Sonogashira反应中最主要的副产

品是炔烃的自身氧化偶联产物, 如何更为有效地抑制这

一产物的产生, 仍然有待于进一步的研究; 第二, 这一

反应通常对于溴代,碘代烯烃及芳香烃都具有较高的反

应活性, 但是对于氯代化合物, 其反应活性往往很低,

虽然到目前为止, 在一些条件下这一化合物也可以得到

期待的偶联产品, 但是仍有着许多的局限性, 因此克服

这一局限性也是这一领域中急需解决的问题; 第三, 目

前该体系中常用的催化剂仍然是Pd催化剂, 众所周知

其价格通常较为昂贵, 因而发展更为廉价高效且具有高

TON (turnover number)的催化剂也是一个具有挑战性的

课题; 最后, 虽然亚铜盐催化该反应已经有报道, 但是

由于简单亚铜化合物所催化的反应重复性较差以及在

催化合成吲哚等化合物的连串反应中选择性较低, 因此

如何完善这一较为廉价的催化剂体系也是有待于更进

一步探索与研究的. 我们相信, 经过更多化学工作者的

努力, 这一反应在不久的将来会变得更加完善.