词条 | 龙胆泻肝丸 |
释义 | 龙胆泻肝丸 本品为丸剂,100粒重6克。一次3~6克,一日2次,口服。孕妇慎用,忌辛辣食物,有胃寒者慎用,注意寒凉过度损伤脾胃,脾胃虚弱者不宜久服。 药理作用 方中药物分别含有龙胆苦甙、龙胆碱、黄芩素、黄芩甙、栀子素、泽泻醇等主要成分。研究证明药理作用广泛,无明显毒副作用。本方具有抗菌、抗炎、增强免疫功能、抗过敏等作用。 龙胆泻肝丸处方来源《 医方集解》 处方龙胆120g 柴胡120g 黄芩60g 栀子(炒)60g 泽泻120g 木通60g车前子(盐炒)60g 当归(酒炒)60g 地黄120g 炙甘草60g 制法上十味,粉碎成细粉,过筛,混匀,用水泛丸,干燥,即得。 性状为暗黄色的水丸;味苦。 功能与主治清肝胆,利湿热。用于肝胆湿热,头晕目赤,耳鸣耳聋,耳肿疼痛,胁痛口苦,尿赤涩痛,湿热带下。 用法与用量口服,一次3~6g,一日2次。 不良反应1.龙胆泻肝丸属寒凉性药物,服用期间会导致胃凉或女性月经不调。 2.龙胆泻肝丸内含有的关木通会造成肾功能的损害,引发肾衰竭,情况严重者还可导致尿毒症。 注意事项1.孕妇,年老体弱,大便溏软者慎用。 2.忌食辛辣刺激性食物。 3.服本药时不宜同时服滋补性中成药。 4.有高血压、心律失常、心脏病、肝病、肾病、糖尿病等慢性病严重者,以及正在接受其他治疗的患者,应在医师指导下服用。 5.服药三天后症状未改善,或出现其他严重症状时,应停药,并去医院就诊。 6.按照用法用量服用,小儿、年老体弱者应在医师指导下服用。 7.长期服用应向医师咨询。 8.对龙胆泻肝丸过敏者禁用,过敏体质者慎用。 9.龙胆泻肝丸性状发生改变时禁止使用。 10.儿童必须在成人监护下使用。 11.请将龙胆泻肝丸放在儿童不能接触的地方。 12.如正在使用其他药品,使用龙胆泻肝丸前请咨询医师或药师。 贮藏密闭,防潮。 摘录《中国药典》 【其他】 副作用:原含“关木通”可能导致肾衰竭。 2003年就已经披露,“龙胆泻肝丸”含关木通,导致肾衰竭,严重的导致尿毒症。后国家有关部门将“关木通”从《中国药典》中剔除换为“木通”。 药理研究1.通过观察、检测龙胆泻肝丸中马兜铃酸含量,与对大鼠急性肾功能损伤和形态学的影响,探讨龙胆泻肝丸降低肾毒性的作用。方法用含相当生药关木通3 g、6 g、12 g/(kg*d)的龙胆泻肝丸水煎液给大鼠连续灌胃7天,检测各组大鼠体质量、肾功能及肾组织形态学变化;并用RP-HPLC测定龙胆泻肝丸、关木通水煎液马兜铃酸含量.结果 ① 龙胆泻肝丸水煎液组马兜铃酸含量明显低于关木通水煎液组(P<0.01). ② 龙胆泻肝丸有减低关木通肾毒性作用。结论龙胆泻肝丸有降低关木通肾毒性作用,与马兜铃酸含量降低有关. 2.目前市售龙胆泻肝丸和含马兜铃酸药物如关木通等中药的安全性问题十分引人关注。本研究比较和评价了连续给予按近期中国药典生产的龙胆泻肝丸,关木通,三叶木通及五叶木通对小鼠所产生的毒性反应及程度,以提供木通类药物和龙胆泻肝丸的安全性资料,确定毒性剂量范围,为临床用药提供参考。方法龙胆泻肝丸、关木通、三叶木通及五叶木通对小鼠连续灌胃28d,观察小鼠的一般情况、进行血液生化学、病理组织学检查等。剩余1/2小鼠进行停药25d恢复期观察。结果龙胆泻肝丸组在整个试验期间未见明显的毒性反应,无毒性反应剂量为〉3.00g/(kg.d)。关木通的无毒性反应剂量为0.06g/(kg.d);在〉=0.24g/(kg.d)时见体重增长缓慢,耗食量减少,肝、肾功能指标异常,高剂量组明显。病理观察可见明显的肾脏毒性,如肾近曲小管明显扩张,小管上皮细胞变性、坏死,肾间质炎症及明显的纤维化。肾脏病变停药后仍不能完全恢复。三叶木通和五叶木通组在整个试验期间未见与药物相关的毒性反应,无毒性反应剂量分别为0.40和〉10.00g/(kg.d)。结论在本试验条件下,关木通显示出明显的肾脏毒性,其出现毒性的剂量为0.24g/(kg.d),等于临床用量;而龙胆泻肝丸、三叶木通和五叶木通未见与药物相关的毒性反应,其无毒性反应剂量为临床用量的5-25倍。 3.本研究将根据中医临床肝胆湿热的主要客观表现,参考现代医学的胆汁淤积的形成机理,建立模拟肝胆湿热的动物模型,并对该模型的发病机理进行探讨。在该模型的基础上研究龙胆泻肝丸的治疗肝胆湿热的作用及其机理。目的:首先采用ANIT建立模拟中医临床的肝胆湿热模型,探讨该模型在胆汁转运代谢方面的分子机制。以该模型为基础,观察龙胆泻肝丸治疗肝胆湿热的作用机理,探讨作用靶点,从而为龙胆泻肝丸治疗肝胆湿热提供科学依据。 方法: 实验一、大鼠肝胆湿热模型的建立 将10只大鼠分为对照组和模型组,每组5只。模型组按100mg/kg的剂量一次性灌胃给予α-萘异硫氰酸酯(ANIT)花生油,对照组灌胃同体积花生油。造模后72h,大鼠一一行胆管插管术。收集4 h内的胆汁,按照收集的时间段计算胆汁分泌量。造模后76h检测血清总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆固醇(CHO)水平以及肝组织病理变化。此外,将另外5只大鼠分别于灌胃ANIT后12h、24h、48h、72h、96h分别处死一只。另取1只作为正常对照。分别于不同时间点,取出肝脏,提取肝组织总RNA,用RT-PCR方法检测MDR1b及MRP2 mRNA的表达。 实验二、观察龙胆泻肝丸(LD)对肝胆湿热模型大鼠和小鼠的清利肝胆作用 将72只大鼠分为6组,分别为对照组,模型组,胆乐胶囊(DL)组和LD 10、5.0、2.5g生药/kg剂量组。LD各剂量组和DL组每日给药1次,连续给药8天。对照组灌胃同体积花生油。于给药期间的第5天,除了对照组外,其余各组在给药后间隔1 h再灌胃给予ANIT 100 mg/kg(仅一次)。于第8天末次给药后30 min(末次给药前禁食24 h,不禁水),行胆管插管,收集4 h内的胆汁,按照收集的时间段计算胆汁分泌量。并检测血清AST、ALT、ALP、TBIL、DBIL、CHO、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)水平以及肝组织病理变化。另外72只小鼠按同样方法复制模型,最后检测血清TBIL、DBIL水平。 实验三、观察龙胆泻肝丸对肝胆湿热大鼠MDR1a、MDR1b、MDR2、MRP1、MRP2表达的影响 将20只大鼠分为4组,分别为对照组、模型组、LD 5.0、2.5 g生药/kg剂量组。给药组均于动物处死前8天开始给药,每日灌胃给药1次,连续8天。对照组和模型组灌胃同体积的蒸馏水。其中第5天给药1h后,除对照组给予花生油灌胃外,其他各组大鼠按100mg/kg一次性灌胃ANIT花生油。第8天取出肝脏。提取总RNA,RT-PCR检测MDR1a、MDR1b、MDR2、MRP1、MRP2 mRNA的表达。 实验四、观察龙胆泻肝丸对肝胆湿热大鼠中性粒细胞CD18表达的影响 将20只大鼠分为4组,分别为对照组、模型组、LD 5.0、2.5 g生药/kg。给药组均于动物处死前8天开始给药,每日灌胃给药1次,连续8天。对照组和模型组灌胃同体积的蒸馏水。其中第5天给药1h后,除对照组花生油灌胃外,其他各组大鼠按100mg/kg一次性灌胃ANIT花生油。第8天眼眶静脉取100μl抗凝血,加入PE标记的CD18抗体,流式细胞仪测中性粒细胞CD18表达,另取血20μl血细胞计数仪测白细胞及粒细胞总数。 结果: 实验一:大鼠肝胆湿热模型的建立结果显示,模型组给予ANIT 72h后,大鼠胆汁分泌量在胆管插管后4h内一直显著低于对照组(P0.05或P0.01),而血清TBIL、DBIL、CHO、ALT、AST、ALP水平明显高于对照组。组织形态学观察可见模型组出现肝细胞坏死和胆管损伤。对照组大鼠MDR1b mRNA无明显表达,MRP2 mRNA只有较弱表达。模型组大鼠在造模后48h~96h,MDR1b mRNA表达明显增强,但在造模后24h内表达不明显。造模后12h、24h,MRP2 mRNA表达较弱,而在造模后48h~96h均表达明显。 实验二:龙胆泻肝丸(LD)对肝胆湿热模型大鼠和小鼠的清利肝胆作用 1.胆汁分泌结果显示,模型组的胆汁分泌量较对照组显著降低(P0.05)。LD各给药组胆汁分泌量不同程度地高于模型组。LD 5.0g生药/kg组、LD2.5g生药/kg组在1h和1.5h时间点的胆汁排泌量较模型组显著增高(P0.05),其它时间点也有增高趋势,但无统计学意义。 2.血清TBIL、DBIL、CHO水平 模型组大鼠血清TBIL、DBIL、CHO水平均上升,与对照组比较有明显差异(P0.01)。而LD 5.0g生药/kg组、LD2.5g生药/kg组血清TBIL、DBIL、CHO与模型组比较有降低趋势,但无统计学意义。 3.血清ALT、AST、ALP 模型组大鼠血清ALT、AST、ALP升高,与对照组比较有明显差异(P0.01)。LD各剂量组的血清ALT、AST、ALP水平均与模型组比较无差异。 4.血清MDA、SOD、GSH水平 模型组大鼠血清MDA水平升高(与对照组比较P0.01),血清SOD及GSH水平与对照组比较无明显变化。LD各剂量组血清SOD、GSH水平与模型组比较无明显差异。LD对血清MDA有降低趋势(与对照组比较P0.05)。 5.肝脏组织形态学 各给药组肝细胞坏死不同程度的轻于模型组,其中LD 2.5g生药/kg组分别与模型组相比差异显著(P0.01)。 实验三:龙胆泻肝丸对肝胆湿热大鼠MDR1a、MDR1b、MDR2、MRP1、MRP2表达的影响 1.肝组织MDR1a、MDR1b、MDR 2 mRNA表达模型组大鼠一次性灌胃ANIT 72h后,肝组织MDR1a、MDR1b mRNA表达显著增加(P0.05,P0.01)。MDR2 mRNA也增加,但未达统计学意义。LD 5.0g生药/kg和LD 2.5g生药/kg对肝胆湿热模型大鼠的肝组织MDR1a、MDR1b、MDR2 mRNA表达无明显影响。 2.肝组织MRP1 mRNA和MRP2 mRNA表达模型组大鼠一次性灌胃ANIT 72h后,MRP2 mRNA表达下降,但与对照组相比无统计学意义。MRP1 mRNA的表达未见明显变化(P0.05)。LD 5.0g生药/kg和LD 2.5g生药/kg对肝胆湿热模型大鼠的肝组织MRP1、MRP2 mRNA表达无明显影响。 实验四:龙胆泻肝丸对肝胆湿热大鼠中性粒细胞CD18表达的影响 结果显示,LD各给药组白细胞总数以及粒细胞总数有下降趋势,CD18荧光强度明显低于模型组。 结论:通过以上实验,我们认为,通过灌胃ANIT,所建立的模型具有肝内、体内胆汁淤积,肝酶水平增高,肝细胞损伤等病理生理特征,与中医临床上以身目黄疸为主要表现的肝胆湿热证类似,可以作为肝胆湿热模型。该模型的肝脏组织中MDR及MRP mRNA表达发生变化,而MDR及MRP是与胆汁转运代谢有关的分子。说明MDR及MRP参与该肝胆湿热模型的形成。龙胆泻肝丸能增加胆汁流量,加速胆汁排出,但是对胆汁转运代谢分子MDR1a、MDR1b、MDR2、MRP1、MRP2等均无显著影响。结果提示,龙胆泻肝丸治疗肝胆湿热的作用机制可能与增加毛细胆管胆汁流量、减轻脂质过氧化反应、稳定细胞膜、阻抑CD11/CD18介导的中性粒细胞-内皮细胞粘附有关。 龙胆泻肝丸事件龙胆泻肝丸事件起源于20世纪90年代初。在比利时,1990年、1992年有100多人服用减肥药一年后,数十名减肥者被查出肾脏受到损伤,研究认为是减肥药中关木通所含马兜铃酸所导致。1998年,英国报告两例服用含马兜铃酸的中药引起肾衰。2002年6月,美国食品药品管理局宣布禁售70多种含马兜铃酸的龙胆泻肝丸等中成药。 北京中日友好医院肾内科1998年10月收治了第一例马兜铃酸肾病病人,现已有100多例此类患者,其中最多的就是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害病人;北京协和医院、北京朝阳医院等亦多次有此类病例报告。因此,北京多家医院肾内科大夫提请患者慎用龙胆泻肝丸。医生们认为,龙胆泻肝丸导致尿毒症的原因是,药中的关木通成分含马兜铃酸,马兜铃酸导致肾病。 关木通已经替换为木通老祖宗的药方没问题,龙胆泻肝丸之所以导致肾脏损害,大多是将‘白木通’误用为‘关木通’引起,这一失误几年前就被发现并予以公布,但未引起有关方面的重视。”这是天津中医学院院长张伯礼教授和马红梅副教授昨天在接受记者采访时表示的。 由张伯礼和马红梅领导的课题组,早在1997年就对“关木通”肾脏毒性进行了系统研究,发现“关木通”确有肾脏损害作用,并向国家药品监管局进行了汇报,建议用木通科木通(如白木通)代替关木通。这些研究成果获得了1999年天津市科技进步奖。张伯礼告诉记者,木通是一味常用中药,具有清热利湿功用,在龙胆泄肝丸中起着重要作用。历代所用木通为木通科木通,包括五叶木通、三叶木通及其变种白木通,并非马兜铃科关木通。但是在20世纪30年代,东北出产的关木通首次进入关内,并逐渐占领了市场,到了80年代已被全国广泛应用,于是白木通退出市场,难以寻觅。 关木通化学成分中含有马兜铃酸。马兜铃酸虽具有抗感染和增加吞噬细胞活性作用,但其对肾脏有较强的毒性,可以损害肾小管功能,导致肾功能衰竭。而白木通却不含有马兜铃酸。因此,几百年来,龙胆泄肝丸使用木通科木通,就很少出现不良反应,由于误用关木通,所以会出现以上问题。张伯礼教授说,含有马兜铃酸的中药除关木通以外,还有广防已、细辛、马兜铃、天仙藤、寻骨风等,含有这类药物的中成药还有冠心苏合丸、排石冲剂、耳聋丸等 眼科临证笔记【来源】《眼科临证笔记》。 【组成】龙胆草2两,柴胡4钱,当归8钱,泽泻8钱,木通6钱,蝉蜕3钱,车前子5钱,栀子7钱,黄芩7钱,生地1两,甘草4钱。 【主治】蟹睛症(虹膜凸出)、鱼子石榴症(滤泡性结膜炎)。 【制法】水为丸。 【用法】每服3钱。 兰州中药成药处方集【来源】《全国中药成药处方集》(兰州方)。 【组成】龙胆草2两,栀子3两,胡连1两6钱,木通2两,泽泻3两,熟军1两6钱,甘草2两,车前子3两,当归3两,生地3两,柴胡1两5钱。 【功效】泻肝胆之热,清肠胃,利便,助消化。 【制法】上为细末,水打小丸。 【用法】每次服3钱重,白开水送下,每日早晚各1次。 【禁忌】孕妇忌服。 |
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