联合免疫缺陷病，指一组兼有抗体免疫缺陷和细胞免疫缺陷的临床表现的疾病，可分为严重联合免疫缺陷病和部分性联合免疫缺陷病病情严重程度变化较大。

流行病学(缘由 病因 发病机制)

临床表现(1.严重联合免疫缺陷病 2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病 3.共济失调毛细血管扩张症 4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病)

其它(并发症 检查 诊断 鉴别 治疗 预后)

预防(免疫缺陷病的筛检和认证 一级预防措施)

基本信息

定义

中文名称：联合免疫缺陷病

英文名称：combined immunodeficiency disease

定义：T细胞和B细胞均缺陷而致的细胞免疫和体液免疫联合缺陷。表现为全身淋巴组织发育不良、淋巴细胞数目减少，患者极易感染（常为机会性感染）。

所属学科： 免疫学（一级学科） ；免疫病理、临床免疫（二级学科） ；免疫缺陷病（三级学科）

简介

严重联合免疫缺陷病指一组兼有抗体免疫缺陷和细胞免疫缺陷的临床表现的疾病。又可分为严重联合免疫缺陷病和部分性联合免疫缺陷病病情严重程度变化较大。严重联合免疫缺陷病，包括一组先天性疾病如常染色体隐性遗传性SCID，有ADA缺乏的SCID，X连锁隐性遗传性SCID伴有白细胞减少的SCID等是一种重型免疫缺陷病其特点是先天性和遗传性B细胞和T细胞系统异常。伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病本病又称wiskott-Aldrich综合征。临床表现为湿疹血小板减少和反复感染的三联征X连锁隐性遗传基本缺陷不明。　联合免疫缺陷病，这是一组先天性且常为遗传性缺陷疾病，其特征为B细胞和T细胞系统均受累。淋巴组织发育不全，胸腺发育异常。

联合免疫缺陷病包括严重联合免疫缺陷病，瑞士无γ球蛋白血症，联合免疫缺陷伴腺苷脱氨酶或核苷磷酸化酶缺陷，以及联合免疫缺陷伴免疫球蛋白（Nezelof综合征）。

多数病人在出生后3个月之内发生感染，有鹅口疮，肺炎和腹泻，如果不予治疗，于2岁以内死亡。多数病人有极其严重的B细胞和免疫球蛋白缺陷。典型表现有淋巴细胞减少，T细胞减少或消失，对有丝分裂原的增殖反应不良，皮肤无变应性，X线检查无胸腺，淋巴组织减少。常有肺囊虫肺炎和其他条件性感染。

本病有许多变异型。67%病人为X连锁或常染色体隐性遗传型。大多数X连锁遗传的病人有X连锁严重的联合免疫缺陷，伴IL-2受体γ链的突变。此种γ链也是其他细胞因子（IL-4,IL-7,IL-9,IL-13,IL-15）受体的一个成分，因而可用此解释此病的严重性。

约一半常染色体隐性遗传型的病人有腺苷脱氨酶（ADA）缺陷。此酶是一种嘌呤替代途径酶，能使腺苷和脱氧腺苷分别转化为肌苷和脱氧肌苷。ADA缺陷导致能抑制DNA合成的脱氧三磷酸腺苷（dATP）含量增高。病儿出生时免疫功能可能正常，但随着脱氧三磷酸腺苷的积聚，进行性使免疫缺陷发展。在Nezelof综合征（联合免疫缺陷伴免疫球蛋白综合征），有极严重的细胞免疫缺陷，而免疫球蛋白浓度正常，接近正常甚至升高，但抗体功能则低下。

其他婴儿有类似Letterer-Siwe病的皮肤损害，淋巴结病和肝脾肿大。部分这类婴儿由于来自母体的淋巴细胞或由于曾输过血，可发生移植物抗宿主病。其他变异型包括细胞因子缺陷（IL-1,IL-2和多种细胞因子缺陷），T细胞受体结构的缺陷，信号传导的缺陷，缺少HLAⅡ型和/或Ⅰ型抗原（裸淋巴细胞综合征），短肢性侏儒症，软骨毛发形成不良伴免疫缺陷和联合免疫缺陷伴嗜酸粒细胞增多（Omenn综合征）。

流行病学

缘由

由于免疫学的进步和实验免疫技术的发展对免疫缺陷的认识有了很大推动但到目前为止，国内还没有对人群免疫缺陷病完整、系统的调查报告免疫缺陷是广泛存在的，由于原发性特异性免疫缺陷患儿和原发性非特异性免疫缺陷的患儿多在病期夭折，因而成年以后此类疾病极为少见，但与免疫缺陷和特应性的发病机制有关的病例，有人估计可占10%以上。原发性免疫缺陷病例中，以体液免疫缺陷多见，尤其选择性IgA缺乏最多有调查称，IgA缺陷者占人群1/700原发性免疫缺陷病例中各类型免疫缺陷所占比例如下：体液免疫缺陷为50%～75%；混合型免疫缺陷为10%～25%；细胞免疫缺陷为5%～10%；吞噬功能缺陷为1%～2%；补体缺陷为<1%。 继发性免疫缺陷病在中老年人中则不少见，随着年龄的增长及衰老征的出现，免疫器官老化、衰退，免疫识别清除及调整平衡功能亦即低下此时一方面表现为免疫缺陷病增多另一方面也容易罹患自身免疫性疾病。我国老龄人口1992年已达1亿，占总人口8%2050年可能达到2.3亿占20%以上在现代社会中污染环境的因素增多，老龄人群比例增大都是获得性免疫缺陷病增加的因素。因此防治免疫缺陷病将是一项重要的课题。

严重联合免疫缺陷病临床上多于出生后3个月内开始感染伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病临床表上多见男性发病湿疹常在1岁左右发生，10岁以上儿童还可发生恶性疾病共济失调毛细血管扩张症临床上在9～12个月时出现共济失调，也可迟至4～6岁才出现毛细血管扩张症通常在3～6岁时出现，也可早在2岁或迟至8～9岁出现。伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病多数散发，男女均可受累。

病因

联合免疫缺陷病的病因有的是先天致畸因素引起的如骨髓多能造血干细胞发育不全；有的为常染色体或伴性染色体隐性遗传所致如SCID、Wiskott-Aldrich综合征等这些患者既表现了细胞免疫功能的缺陷又表现了体液免疫功能缺陷。 1.严重联合免疫缺陷病有常染色体隐性遗传性SCID，有ADA缺乏的SCIDX连锁隐性遗传性SCID，伴有白细胞减少的SCID等病因。

2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病为X连锁隐性遗传基本缺陷不明。

3.共济失调毛细血管扩张症为常染色体隐性遗传。

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病，为淋巴细胞及淋巴组织减少胸膜结构异常血清中各类免疫蛋白水平不一，有的增加或降低有的正常。

发病机制

由于先天常染色体隐性遗传X连锁隐性遗传的基本缺陷，导致病体抗体免疫缺陷和细胞免疫缺陷。并产生相关临床疾病病人胸腺小或退化，则循环血液中、淋巴结和脾脏的淋巴细胞明显减少脾脏的B细胞区的B细胞减少，或体内的淋巴细胞不显示TB细胞标志，对植物血凝素不反应共济失调毛细血管扩张症也是常染色体隐性遗传病患者胸腺小，淋巴细胞少，缺乏Hassall小体皮质和髓质分界不清。淋巴结和脾脏淋巴滤泡发育不全，有Purkinje细胞变性和小脑血管畸形，皮肤表皮乳头静脉丛静脉扩张。

临床表现

1.严重联合免疫缺陷病

临床上多于出生后3个月内开始感染病毒、真菌、原虫和细菌反复发生肺炎慢性腹泻、口腔与皮肤念珠菌感染及中耳炎等。病儿生长发育障碍体检一般不见浅表淋巴结和扁桃体胸部X线检查不见婴儿胸腺阴影。给患儿输入含免疫活性淋巴细胞的全血，会发生移植物抗宿主病。网状组织发育不全是SCID的最重型。其特点是T、B系统免疫缺陷与严重粒细胞缺乏大多因链球菌脓毒血症而于生后一周内死亡。SCID还可伴发骨发育不全，而导致短肢侏儒，并有毛发早脱、红皮病和鱼鳞癣等损害伴腺苷脱氢酶(ADA)缺乏的SCID为常染色体隐性遗传临床表现与普通SCID相似但骨损害较多，常累及肋软骨连接处脊椎骨盆和肩胛骨。

2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病

临床多见男性发病。出生后即有血小板减少，常以出血为首发症状血小板显著减少，可低至(10～30)×109/L。6个月后发生感染者多见且随年龄而加重病原体为嗜血性流感杆菌肺炎球菌白色念珠菌、卡氏肺孢子虫、疱疹病毒等湿疹常在1岁左右发生，此外常伴发过敏性疾病，如哮喘及荨麻疹。常发生自身免疫疾病如幼年型类风湿关节炎血管炎以及溶血性贫血10岁以上儿童还可发生恶性疾病，如淋巴瘤和急性淋巴细胞性白血病。

3.共济失调毛细血管扩张症

临床上在9～12个月时出现共济失调，也可迟至4～6岁才出现。毛细血管扩张症通常在3～6岁时出现也可早在2岁或迟至8～9岁出现病程呈进行性随年龄的增长神经系统症状和免疫缺陷也随之加剧，儿童期可出现鼻窦和呼吸道反复感染。青春发育期很少出现第二性征，大多数患者有智力发育障碍。有的患者可发生抗胰岛素的糖尿病常并发淋巴网状系统恶性肿瘤和其他肿瘤。

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病

又称Nezelof综合征。临床上多在婴儿晚期或幼儿期出现症状主要有反复感染，可发生卡氏肺孢子虫病、风疹病毒、巨细胞病毒感染可有淋巴肿大，慢性肺部真菌感染及恶性肿瘤。

其它

并发症

1.严重联合免疫缺陷病可并发短肢侏儒并有毛发早脱红皮病和鱼鳞癣等损害。2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病可并发湿疹此外，常伴发过敏性疾病，如哮喘及荨麻疹。常发生自身免疫疾病如幼年型类风湿关节炎、血管炎以及溶血性贫血。10岁以上儿童还可发生恶性疾病，如淋巴瘤和急性淋巴细胞性白血病。

3.共济失调毛细血管扩张症，有索的患者可并发抗胰岛素的糖尿病常并发淋巴网状系统恶性肿瘤和其他肿瘤。

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病可并发卡氏肺孢子虫病风疹病毒巨细胞病毒感染。可有淋巴肿大慢性肺部真菌感染及恶性肿瘤。

检查

1.严重联合免疫缺陷病辅助检查体液与细胞免疫功能均明显异常。通常：IgG、IgA与IgM很低但少数病人可能有1～2项Ig正常部分病例血液和淋巴组织B细胞减少而有些病例则可能基本正常。细胞免疫试验均异常外周血T细胞数明显减少T细胞功能试验亦明显异常。 2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病体液与细胞免疫均有异常IgM降低IgA及IgE升高IgG正常或轻度降低。细胞免疫检查可有不同的异常。皮肤试验无反应体外T细胞对PHA和刀豆素反应存在，但对特异抗原如破伤风类毒素和混合反应异种细胞反应极差杀伤细胞和单核细胞功能也有变化，血小板减少中性粒细胞减少，嗜酸细胞增多可有贫血。

3.共济失调毛细血管扩张症，T、B细胞免疫功能有不同程度异常可有淋巴细胞减少。T细胞计数降低或正常对PHA或ConA的淋巴细胞转化试验低反应或正常迟发性变态反应皮肤试验阴性。40%患者血清缺乏IgA也有IgG4、IgG2和IgA2缺乏或IgE减少者B细胞计数和NK细胞活性正常脑电图肌电图异常血清甲胎蛋白增高肝功能异常，血清中可检出自身抗体。

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病淋巴细胞减少或正常，T细胞减少T细胞功能有不同程度的缺陷淋巴细胞对PHA和特异性抗原的反应降低，对异体淋巴细胞反应正常或降低，迟发性皮肤反应阴性。体液免疫也有不同程度缺陷血清Ig正常升高或降低。一些病例有中性粒细胞减少，嗜酸细胞增多网胸腺小，周围淋巴组织发育不良。

诊断

1.严重联合免疫缺陷病，依据临床表现如反复感染和实验室辅助检查可以作出诊断。

2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病，依据临床表现及实验室检查如血小板减少、湿疹、易感染三联征IgM降低劢IgEIgA升高不同程度的细胞免疫功能异常等。

3.共济失调毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia)根据临床表现和免疫学检查可确诊。

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病又称Nezelof综合征诊断主要依据下列特征：

(1)易发生各种感染。

(2)T细胞功能降低或缺。

(3)不同程度的抗体缺陷。

鉴别

本病须与共济失调毛细血管扩张症(通常3～4岁发病)、Wiskott-Aldrich综合征(出生后即有血小板减少)、严重联合免疫缺陷病(体液和细胞免疫完全缺损)DiGeorge综合征与慢性黏膜皮肤念珠菌病(有正常抗体反应)鉴别共济失调毛细血管扩张症需与选择性IgA缺乏鉴别。

治疗

治疗可用免疫球蛋白和抗生素（包括卡氏肺囊虫预防），但不能治愈。干细胞移植可作为所有变异型的选择性治疗。用聚乙二醇结合至牛腺苷酸脱氨酶（PEG-ADA）治疗ADA缺陷病人获得成功。IL-2缺陷的病人已用重组人IL-2治疗。基因治疗已在治疗ADA缺陷时获得一些成功。

1.严重联合免疫缺陷病的治疗为了防止移植物抗宿主病发生应将拟输的全血或血制品用射线照射，以灭活免疫活性细胞，或采用冰冻过的红细胞。用骨髓移植进行免疫重建是治疗本病最有效的办法。此外也可移植胎肝或胎儿胸腺但疗效有限。对ADA缺乏型SCID进行酶补充疗法：输入经照射的冰冻压缩红细胞15ml/kg每2～4周1次可获改善。另外每周肌内注射一次大剂量聚乙烯乙二醇治疗ADA(PEG-ADA)也有较好的效果其他治疗为防治感染及对症支持疗法。

2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病的治疗配型骨髓移植效果最好，可完全纠正血小板及免疫学异常可予输血或输血小板，血小板减少可行脾切除术控制感染对症支持疗法。

3.共济失调毛细血管扩张症的治疗除抗感染和物理治疗外，尚无特效疗法。

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病，又称Nezelof综合征的治疗无特殊治疗主要为防治感染和对症处理。

预后

1.严重联合免疫缺陷病预后不良，如无有效的治疗，如骨髓移植、酶替代治疗或予以严格无菌隔离一般均在2岁前死亡。

2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病，预后不良多因出血感染及恶性病死亡。

3.共济失调毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia)，本病呈进行性发展患者往往死于严重感染或淋巴系上皮细胞恶性肿瘤。

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病视病情而定。

预防

免疫缺陷病的筛检和认证

(1)病史调查：了解患儿在出生前其母在妊娠期间有无风疹感染、巨细胞病毒感染等是否服过可能致畸的药物。

(2)发病年龄：患儿最早出现感染症状的时间，感染次数，如腹泻、皮肤上的脓性斑点等；发育缓慢的时间婴儿出生后6个月的前后比较。

(3)家族史：免疫缺陷病儿如没有致畸因素常伴有家族病史有的是伴性染色体遗传若其母系中有此病患者，则对诊断有助有的是常染色体隐性遗传。

(4)体格检查：体格检查及X线检查可对既往感染和支气管扩张及其后遗症取得证明。免疫缺陷病患儿共同表现发育不良。连续记录的身高、体重曲线可能越来越接近、直至低于正常范围的下限触摸不到淋巴结或扁桃体小于正常。有些细胞免疫缺陷综合征和抗体缺陷综合征患儿，可发生淋巴结病；共济失调性毛细血管扩张症患者，有毛细血管扩张和共济失调表现联合免疫缺陷症者，可能呈现短肢侏儒症。Chédiak-Higashi综合征患者有眼及皮肤白化症。

选择性抗体缺陷综合征常见的感染是化脓症和呼吸道感染。其病原多为葡萄球菌链球菌、流感杆菌等细胞免疫缺陷者易患真菌感染，如念珠菌感染病毒感染者预后不良如麻疹、肺炎等

(5)实验室检查：①血细胞计数：免疫缺陷病患者，白细胞总数可能减少。中性粒细胞与淋巴细胞比例有异常变化。正常人的淋巴细胞为1.5～3.0×109/L，小儿可能偏高一些。经淋巴细胞分离液分离的单个核细胞用E玫瑰花结反应和EAC玫瑰花结反应鉴别T、B细胞比例。或用荧光素标记抗体法进行OKT试验，检测T3阳性细胞网确定T细胞比例同时，用荧光素标记抗体法检测T4和T8表面抗原的T细胞，以确定TH和TS的比值。正常人的TH与TS之比为1.2～1.4∶1③免疫球蛋白检测及免疫试验：取患者血清作免疫球蛋白的测定，主要测定IgG及其亚类含量IgA和IgM含量并收集唾液检测SIgA含量正常人的IgG亚类分γ1、γ2、γ3和总量为600～1600mg/100ml，平均为1240mg/100ml；血清IgA含量为200～500mg/100ml，平均为280mg/100ml；IgM含量为60～200mg/100ml，平均为120mg/100ml。免疫试验是检测患者抗体功能的用患儿血清测量链球菌溶血素效价(抗“O”试验)，因为婴儿出生后绝大多数都能受到乙型链球菌感染也可以用破伤风类毒素(或噬细体&Oslash;Xl74)给患儿接种，3周后检查抗毒素(或&Oslash;X174抗体)产生情况，以确定Ig效应特别是当血清Ig含量和种类无大的异常变化时更应进一步证明抗体的特异性效应③细胞免疫试验：除前述的淋巴细胞数T和B的比例、TH和TS比例检查外还需进行以下功能检查：T细胞转化试验白细胞趋化试验、吞噬细胞的吞噬和杀菌功能试验、B细胞转化试验各种细胞毒试验等。细胞免疫功能体内测定法是直接反映免疫细胞的功能试验可采用迟发型皮肤超敏试验，如患儿接种过卡介苗后可用结核菌素(OT)试验，或毛癣菌素、念珠菌素皮肤试验也可以用二硝基氯苯(或二硝基氟苯)涂布前臂法，使受试者致敏2～3周后再检查其皮肤过敏反应植物血凝素的皮内试验也可以检查其细胞免疫功能④血清中补体检测：首先检测血清总补体活性。用致敏绵羊红细胞加受试者不同量的新鲜血清，测定出溶血曲线再按公式计算出受试者血清总补体活性。

此外还可以检测各补体成分C1～C9的存在与否，主要是测定C3和C1q。

一级预防措施

(1)预防遗传性免疫缺陷：免疫缺陷的遗传因素占很大比重尤其以严重者为最，因此，对有免疫缺陷倾向者，如反复罹患多发性化脓症者无明显传染因子的腹泻者经常使用抗生素抗感染者等在婚前应作免疫学检查。提请免疫实验室进行免疫细胞血清免疫因子及有关的细胞因子检测，以及体外、体内免疫功能检查。同时要作遗传查询，包括男女双方的个人既往史家族史、畸形体等对有腭裂唇裂者可进一步检查胸腺和胸腺功能；皮肤白化者要检查其与Wiskott-Aldrich综合征的关系。

(2)预防致畸性的婴儿免疫缺陷：为避免胎儿致畸引起的免疫缺陷除查询胎儿父母的个人既往史家族史、畸形体等外还要避免母亲在孕期受风疹病毒、巨细胞病毒等感染防止服用有致畸倾向的药物防止有害射线，如γ射线、X射线辐照等等。产前检查中要注意胎儿有否畸形，畸形儿可以中断妊娠。

(3)预防继发性免疫缺陷：加强体育锻炼保持身心健康。防止过度疲劳和营养不良积极治疗可能导致免疫缺陷的传染性疾病正确使用治疗药物、免疫抑制剂或免疫调节剂；必要时补充缺失的免疫因子保证免疫功能正常。

3.免疫缺陷病的二级预防措施当怀疑为免疫缺陷疾患时索，应尽早做出诊断提请免疫实验室做检查。如果是婴儿要做好罹患感染和身体发育的记录防止在6个月后的重症感染。

(1)抗感染：抗感染性治疗及防感染的清洁环境隔离减少人际接触。

(2)输注非特异性免疫因子：婴儿可输注母血和正常人血浆。对严重细胞免疫缺陷者，不可输入全血以防止移植物抗宿主病(GVHD)的发生。

(3)特异性免疫因子的补充：免疫球蛋白的补充对体液免疫缺陷者抗感染是有效的免疫球蛋白的输注，一般以每周50mg/kg体重为宜也可以2周输注一次，剂量加倍即可。

(5)胎胸腺移植：对DiGeorge综合征患者移植4～6个月的胎儿胸腺可使患儿在1～3周内，细胞免疫功能部分转为正常或改善这种移植仍存在着GVHD的危险。

(6)其他疗法：用胸腺肽(素)治疗某些细胞免疫功能缺陷者有过成功的报道它能使患儿淋巴细胞在体外试验中许多项目得到改善，其血清免疫球蛋白浓度也增高。转移因子治疗Wiskott-Aldrich综合征或慢性黏膜皮肤念珠菌病，半数受者临床上有进步，实验室检查有明显的改善。白细胞介素2(IL-2)具有很强的免疫增强作用多种免疫缺陷病IL-2水平降低有人试用外源性IL-2治疗SCID取得了一定的效果。Pahwa等(1989)用IL-2治疗31例于6个月时被诊断为SCID的女婴，结果使患婴的T细胞免疫功能明显增强，临床症状显著改善。对严重联合免疫缺陷病美国已有两例基因治疗成功的报道这项复杂的疗法如果能使子代遗传基因正常将是最好的预防方法。