| 词条 | 利血平片 |
| 释义 | 抗去甲肾上腺素能神经抗高血压药。可用于各种高血压病人，降压效果良好，但副作用较大，故不作为一线用药。常用于高血压病人术前用药。 简介英文名：Reserpine Tablets 书页号：2000年版二部－305 本品含利血平(C33H40N2O9)应为标示量的90.0%～110.0 %。 性状本品为加有着色剂的淡蓝色片或糖衣片。除去糖衣后显白色或淡黄褐色。 鉴别取本品的细粉适量（约相当于利血平2.5mg），用氯仿10ml提取，滤过，滤液蒸干，残渣照利血平项下的鉴别(1)、(2)、(3)项试验，显相同的反应。 检查含量均匀度 取本品1 片，置50ml棕色量瓶中，加热水5ml，充分振摇使崩解，加氯仿5ml ，振摇后，用乙醇稀释至刻度，照含量测定项下供试品溶液的制备，自“摇匀，滤过”起，依法测定并计算含量，应符合规定（附录Ⅹ E）。 溶出度 取本品6 片，照溶出度测定法（附录Ⅹ C第二法），以0.1mol/L醋酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。经30分钟时，取溶液约25ml，用滤膜（孔径小于0.8μm）滤过，弃去初滤液10ml，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取利血平对照品25mg，加氯仿1ml 和无水乙醇80ml溶解后，用0.1mol/L醋酸溶液稀释成每 1ml中含利血平0.25μg（如规格0.1mg/片，用0.1mol/L醋酸溶液稀释成每1ml 中含利血平0.1μg）的溶液作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各5ml ，分别置具塞试管中，加入无水乙醇5.0ml ，五氧化二钒试液1.0ml ，振摇，在30℃放置1 小时后取出，于室温时，照荧光分析法（附录Ⅳ E），在激发光波长400nm ，发射光波长 500nm处测定荧光读数，并计算每片的溶出量。限度为标示量的70%应符合规定。 其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ A）。 含量测定避光操作。 对照品溶液的制备 精密称取利血平对照品10mg，置100ml 棕色量瓶中，加氯仿10ml溶解后，再用乙醇稀释至刻度，摇匀；精密量取2ml ，置100ml 棕色量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，即得。 供试品溶液的制备 取本品20片，如为糖衣片应除去糖衣，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于利血平 0.5mg），置100ml 棕色量瓶中，加热水10ml，摇匀后，加氯仿10ml，振摇，用乙醇定量稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液，用乙醇定量稀释成每1ml 约含利血平2μg的溶液，即得。 测定法 精密量取供试品溶液与对照品溶液各5ml ，分别置具塞试管中，加五氧化二钒试液2.0ml ，激烈振摇后，在30℃放置1 小时后，取出，于室温时，照荧光分析法（附录Ⅳ E），在激发光波长400nm ，发射光波长500nm 处测定荧光读数，计算，即得。 测定方法方法名称： 利血平片—利血平的测定—荧光分析法 应用范围： 本方法采用荧光分析法测定利血平片中利血平的含量。 本方法适用于利血平片。 方法原理： 供试品加三氯甲烷溶解，乙醇稀释制成供试液，经前处理照荧光分析法，在激发光波长400nm、发射光波长500nm处测定荧光强度，计算出其含量。 试剂： 1. 三氯甲烷 2. 乙醇 3. 五氧化二钒试液 仪器设备： 荧光光度计 试样制备： 1. 五氧化二钒试液 取五氧化二钒适量，加磷酸激烈振摇2小时后得其饱和溶液，用垂熔玻璃漏斗滤过，取滤液1份加水3份，混匀，即得。 2.对照品溶液的制备 精密称取利血平对照品10mg，置100mL棕色量瓶中，加三氯甲烷10mL溶解后，再用乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2mL，置100mL棕色量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。 3. 供试品溶液的制备 取供试品20片，如为糖衣片应除去包衣，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于利血平0.5mg），置100mL棕色量瓶中，加热水10mL，摇匀后，加三氯甲烷10mL，振摇，用乙醇定量稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液，用乙醇定量稀释成每1mL中约含利血平2µg的溶液，即得供试品溶液。 注：“精密称取”系指称取重量应准确至称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。 操作步骤： 精密量取对照品溶液与供试品溶液各5mL，分别置具塞试管中，加五氧化二钒试液2.0mL，激烈振摇后，在30℃放置1小时，照荧光分析法，在激发光波长400nm、发射光波长500nm处测定荧光强度，计算，即得。 注：荧光分析法应以配制供试品的同批溶剂为对照，采用1cm的石英吸收池。以吸收度最大的波长作为测定波长，一般供试品的吸收度读数，以在0.3-0.7之间的误差较小。仪器的狭缝波带宽度应小于供试品吸收带的半宽度，否则测得的吸收度偏低。狭缝宽度的选择，应以减少狭缝宽度时供试品的吸收度不再增加为准。由于吸收池和溶剂本身可能有空白吸收，因此测定供试品的吸收度后应减去空白读数，再计算含量。 参考文献： 中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，一部，p.264。 类别同利血平。 规格(1) 0.1mg (2) 0.25mg 贮藏遮光，密封保存。 药理毒理药理学 1．利血平是抗去甲肾上腺素能神经抗高血压药。 2．本品通过耗竭周围交感神经末梢的去甲肾上腺素，心、脑及其他组织中的儿茶酚胺和5-羟色胺贮存耗竭达到抗高血压、减慢心率和抑制中枢神经系统的作用。降压作用主要通过减少心输出量和降低外周阻力、部分抑制心血管反射实现。减慢心率的作用对正常心率者不明显，但对于窦性心动过速者则明显。 3．利血平作用于下丘脑部位产生镇静作用，但无致嗜睡和麻醉作用，不改变睡眠时脑电图，可缓解高血压病人焦虑、紧张和头痛。 4．实验动物给予低于临床剂量的利血平后，即出现瞳孔缩小、眼睑松弛和下垂、体温过低、胃肠道活动加快等症状。人的治疗应用剂量范围内，仅有胃肠道活动增加的表现。 致突变实验 体外微生物回复突变试验显示，利血平1～5000mcg对S. typhimurium的四个菌株没有致突变作用，0.3～10mg不引起小鼠成纤维细胞的转化。利血平使培养的小鼠乳腺癌细胞出现了一些染色体畸变，但实验结果仍属于阴性；利血平对培养的人类外周白细胞无染色体畸变作用，但有丝分裂象增加。一项研究报道某种利血平制剂在10mg/kg以内引起小鼠染色体畸变和显性致死突变；但另一项研究显示小鼠腹腔给药0.92～4.6mg/kg，未出现显性致死突变。 致畸试验 利血平可通过豚鼠的胎盘屏障并消耗胎鼠儿茶酚胺贮存。两项小型实验显示，大鼠口服利血平0.25mg/kg（相当于临床最大剂量的35倍）不影响生育；生殖研究显示，大鼠怀孕早期肌内注射或腹腔给予利血平1～2mg/kg（相当于临床最大剂量的125～250倍）有致畸作用，产生各种胎儿异常如无眼畸形、无中轴骨骼、肾盂积水等。 在兔子妊娠早期或晚期给予利血平0.04mg/kg（10倍于临床最大剂量）即可中止妊娠。 致癌实验 对啮齿动物的实验显示利血平是一种动物致癌物质。将利血平以5～10ppm的浓度（100～300倍于临床常用剂量）放在食物中喂养动物，为期两年，导致雌性小鼠乳房纤维腺瘤、雄性小鼠精囊恶性肿瘤、雄性大鼠肾上腺髓质恶性肿瘤的发生率增加。乳腺肿瘤可能与利血平引起泌乳刺激素水平升高有关，因为其它数种有促泌乳刺激素作用的药物均涉及啮齿动物乳腺肿瘤发生率增加。 临床研究【功效主治】 高血压（不推荐为一线用药）。 【化学成分】 本品主要成分及其化学名称为：11,17-二甲氧基-18-[（3，4，5-三甲氧基苯甲酰）氧]育亨烷-16-甲酸甲酯 【药理作用】 1. 利血平是肾上腺素能神经元阻断性抗高血压药。 2. 本品通过耗竭周围交感神经末梢的肾上腺素，心、脑及其他组织中的儿茶酚胺和5-羟色胺达到抗高血压、减慢心率和抑制中枢神经系统的作用。降压作用主要通过减少心输出量和降低外周阻力、部分抑制心血管反射实现。减慢心率的作用对正常心率者不明显，但对于窦性心动过速者则明显。 3. 利血平作用于下丘脑部位产生镇静作用，但无致嗜睡和麻醉作用，不改变睡眠时脑电图，可缓解高血压病人焦虑、紧张和头痛。 4. 实验动物给予低于临床剂量的利血平后，即出现瞳孔缩小、眼睑松弛和下垂、体温过低、胃肠道活动加快等症状。人的治疗应用剂量范围内，仅有胃肠道活动增加的表现。致突变实验 体外微生物回复突变试验显示，利血平1-5000mcg 对S. typhimurium的四个菌株没有致突变作用， 0.3-10mg不引起小鼠成纤维细胞的转化。利血平使培养的小鼠乳腺癌细胞出现了一些染色体畸变，但实验结果仍属于阴性；利血平对培养的人类外周白细胞无染色体畸变作用，但有丝分裂象增加。一项研究报道某种利血平制剂在10mg/kg以内引起小鼠染色体畸变和显性致死突变；但另一项研究显示小鼠腹腔给药0.92-4.6mg/kg，未出现显性致死突变。致畸试验 利血平可通过豚鼠的胎盘屏障并消耗胎鼠儿茶酚胺贮存。两项小型实验显示，大鼠口服利血平0.25mg/kg（相当于临床最大剂量的35倍）不影响生育；生殖研究显示，大鼠怀孕早期肌肉注射或腹腔给予利血平1-2mg/kg（相当于临床最大剂量的125-250倍）有致畸作用，产生各种胎儿异常如无眼畸形、无中轴骨骼、肾盂积水等。在兔子妊娠早期或晚期给予利血平0.04mg/kg（10倍于临床最大剂量）即可中止妊娠。致癌实验 对啮齿动物的实验显示利血平是一种动物致癌物质。将利血平以5-10ppm的浓度（100-300倍于临床常用剂量）放在食物中喂养动物，为期两年，导致雌性小鼠乳房纤维腺瘤、雄性小鼠精囊恶性肿瘤、雄性大鼠肾上腺髓质恶性肿瘤的发生率增加。乳腺肿瘤可能与利血平引起泌乳刺激素水平升高有关，因为其它数种有促泌乳刺激素作用的药物均涉及啮齿动物乳腺肿瘤发生率增加。 【药物相互作用】 与乙醇或中枢神经抑制剂合用可加重中枢抑制作用； 1. 与其它降压药或利尿药合用可加强降压作用，需进行剂量调整；与β阻滞剂合用可使后者作用增强； 2. 与洋地黄或奎尼丁合用，大剂量时可引起心律失常； 3. 与左旋多巴合用可使多巴胺耗竭，导致帕金森氏症； 4. 与间接性拟肾上腺素药如麻黄碱、苯丙胺等合用，可使儿茶酚胺贮存耗竭，抑制拟肾上腺素药的作用； 5. 与直接性拟肾上腺素药如肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾上腺素等合用，可使之作用延长； 6. 与三环类抗抑郁药合用，利血平和抗抑郁药作用均减弱； 7. 巴比妥类可加强利血平的中枢镇静作用。 药代动力学利血平口服后迅速从胃肠道吸收，分布到主要脏器，包括脑组织，生物利用度（F）约为30%～50%；药后2～4小时达血药浓度峰值，血浆蛋白结合率高达96%。起效慢，需数天至三周，3～6周达降压高峰。代谢迟缓，停药后作用可持续1～6周，分布相半衰期（t1/2a）和消除相半衰期（t1/2b）分别为4.5小时和45～168小时，严重肾衰竭（无尿）者可达87～323小时。利血平在肝脏通过水解反应代谢，并缓慢地经粪便和尿液排出体外。单剂服药4天后，约8%的药物以代谢物的形式从尿中排出，60%则主要以原型从粪便中排出。 适应症高血压（不推荐为一线用药）。 用法用量口服，初始剂量0.1～0.25mg/次，每日1次，经过7～14天的剂量调整期，以最小有效剂量确定维持量；极量不超过一次0.5mg/次。利血平常与噻嗪类利尿药合用以降低剂量，减少不良反应。儿童每日按体重0.005～0.02mg/kg或体表面积0.15～0.6mg/m2给药，分1～2次口服。 不良反应1．大量口服容易出现的不良反应有过度镇静、注意力不集中、抑郁可致自杀，且可出现于停药之后数月反应迟钝；嗜睡、晕厥、偏执性焦虑、失眠、多梦、梦呓、头痛、神经紧张、帕金森氏症（停药后可逆转）、倦怠、乏力、阳痿、性欲减退、排尿困难、乳房充血、非产褥期泌乳； 2．较少见的有柏油样黑色大便、呕血、腹部痉挛；心绞痛、心律失常、室性期前收缩、心动过缓、支气管痉挛、手指强硬颤动； 3．偶见体液潴留、水肿和充血性心力衰竭；血栓性血细胞减少型紫癜、前列腺术后出血过多；鼻衄、鼻充血、对寒冷敏感；瘙痒、皮疹、皮肤潮红；体重增加、肌肉疼痛；瞳孔缩小、视神经萎缩、色素层炎、耳聋、青光眼、视物模糊，肌肉疼痛，鼻衄、对寒冷敏感。 4．不良反应持久出现时需加注意，以腹泻、眩晕（体位性低血压）、口干、食欲减退、恶心、呕吐、唾液分泌增加，高剂量时胃酸分泌增加，鼻塞较多见；下肢水肿较少见。 5．停药后仍可以出现的中枢或心血管反应有眩晕、倦怠、晕倒、阳痿、性欲减退、心动过缓、乏力、精神抑郁、注意力不集中、神经紧张、焦虑、多梦、梦呓或清晨失眠。精神抑郁的发生较隐袭，可致自杀，且可出现于停药后数月。 6．绝经期妇女长期使用有增加乳癌发生之说，但无定论。 禁忌1．活动性胃溃疡 2．溃疡性结肠炎 3．抑郁症，尤其是有自杀倾向的抑郁症 注意事项1．对萝芙木制剂过敏者对本品也过敏。 2．利血平引起胃肠道动力加强和分泌增多，可促使胆石症患者胆绞痛发作。 3．利血平慎用于体弱和老年患者、肾功能不全、帕金森病、癫痫、心律失常和心肌梗死。 4．利血平可能导致低血压，包括体位性低血压。 5．治疗期间，可能发生焦虑、抑郁以及精神病。在服药剂量不大于0.25mg/日时，少见抑郁症发生；若之前就有抑郁症，用药可加重病症。一旦有抑郁症状立即停药；有抑郁症史的病人用药需非常慎重，并警惕自杀的可能性。 6．当两种或两种以上抗高血压药合用时，需减少每种药物的用量以防止血压过度下降，这对有冠心病的高血压病人尤为重要。 7．正在服用利血平的患者不能同时进行电休克治疗，小的惊厥性电休克剂量即可引起严重的甚至是致命的反应。停用利血平至少14天后方可开始电休克治疗。 8．需周期性检查血电解质以防电解质失衡。 9．麻醉期间用利血平可能加重中枢镇静，导致严重低血压和心动过缓。虽然不需停药，但必须告诉麻醉师，事先给予阿托品防止心动过缓，用肾上腺素纠正低血压。 10．利血平对化验的影响：以改良的Glenn-Nelson法或Holtroff Koch改良的Zimmerman 反应作尿类固醇测定，可致结果假性低值；使血清催乳素浓度升高；短期大量注射使尿中儿茶酚胺排出增多，长期使用则减少；肌肉注射后尿中香草杏仁酸最初排出增加40%，第二天减少，长期给药排出锐减。 孕妇及哺乳期妇女用药除非非常必要，利血平不可用于孕妇。本品虽不能通过血脑屏障，但可通过胎盘屏障，导致新生儿呼吸系统抑制、鼻充血、紫绀、厌食、嗜睡、心动过缓、新生儿紧抱反射受到抑制等。 利血平可通过乳汁分泌。 儿童用药每日按体重0.005～0.02mg/kg或体表面积0.15～0.6mg/m2给药，分1～2次口服。 老年患者用药根据情况减量慎用。 药物过量利血平无特效解毒剂，也不能通过透析排除，治疗措施是对症和支持疗法。药物过量导致呼吸抑制、昏迷、低血压、抽搐和体温过低。此时必须采取洗胃催吐，即使已服药数小时。严重低血压者置于卧位，双脚上抬，并审慎给予直接性拟肾上腺素药升压；呼吸抑制者予以吸氧和人工呼吸；抗胆碱药治疗胃肠道症状；并纠正脱水、电解质失衡、肝昏迷和低血压。由于利血平作用持续较长，病人需至少观察72小时。 |
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