| 词条 | 预测肝癌转移 |
| 释义 | § 简介 肝癌 转移能否预测？复旦大学肝癌研究所、复旦大学附属中山医院科研人员的回答是肯定的。在著名肝癌研究专家汤钊猷院士领衔下，钦伦秀、叶青海教授负责的“肝癌转移复发预测研究小组”与美国国立卫生研究院王心伟研究员合作完成的“应用基因表达谱预测肝细胞癌转移”重要成果发表在3月17日出版的英国《自然 医学 》杂志上。有关专家认为，这项创新性研究成果为肝癌转移复发的临床预测与防治提供了重要的理论依据，同时也表明我国肝癌研究达到了一个新的水平。 肝癌是严重危害我国人民生命 健康 的重大疾病，全世界每年约40万人死于肝癌，其中我国占了一半以上。肝癌手术切除后5年，生存率达40％左右，但仍有一半左右的病人手术后出现转移复发。如何早期预测、早期发现可能出现转移复发的病人，并给予及时的预防与治疗，是进一步延长肝癌病人生存的关键所在。为此，钦伦秀、叶青海和王心伟等研究人员在复旦大学肝癌研究所建立高转移潜能的人肝癌裸鼠模型和细胞系、发现染色体Sp的缺乏和肝癌转移有关的一系列研究基础上，应用先进的基因芯片技术从1万多个基因中筛选出153个与肝癌转移相关的基因，在世界上率先制备能正确预测癌病人有无转移的分子模型，并进一步证实骨桥蛋白可作为判断肝癌预后的指标和治疗靶点。 据介绍，运用预测肝癌病人转移分子模型，是先取病人的肿瘤组织，进行 癌症 相关的基因分析并计算，然后将计算结果与模型对比，即能判断肝癌转移的可能性，其准确率达到90％以上。 [1] § 方法 肝癌是一种恶性肿瘤，转移是它的特性之一。通常随着疾病的发展，肝癌的转移 发生率增高，同时，转移的发生率与肿瘤的生物学特征密切相关，并受机体免疫 功能的影响。 肝癌的转移有四种途径，即血路、淋巴道、直接蔓延、浸润或种植。其中以血行 转移最为重要。肝癌的转移可分为肝内转移、肝外转移。肝内转移是指肝癌细胞从原发部位经门静脉小分支转移至肝脏的其他部位，多见在主癌周围分布小结节，像卫星分布一样，故医学上称为卫星灶。 肝外转移是由于癌细胞累及肝静脉后 进入体循环以及浸润种植等转移至全身各部，可涉及肺、骨骼、肾上腺、腹膜、 淋巴结(肝门、上腹部或腹膜后等)等部位。其中以肺部最为多见，肝癌转移至肺 部早期常没有明显的症状，往往是在胸部x线检查时被发现，到了后期才会出现胸 闷、气急及顽固性咳嗽、咯血等症状，若癌栓栓塞较大肺动脉分支时引起肺梗塞 ，可突然发生严重呼吸困难。 癌细胞转移至骨骼时，可引起局部疼痛，病理性骨 折；转移至脊柱时，可因压迫脊神经而引起截瘫等等。 肝癌的转移多发生在晚期，但有些早期的小肝癌也可能发生肝外转移，应引起注 意。通常经过细致的体格检查以及利用x线、b超、ct等检查手段是不难及时发现转移病灶的。 肝癌转移能否预测？肝癌是严重危害我国人民生命健康的重大疾病，全世界每年约40万人死于肝癌，其中我国占了一半以上。肝癌手术切除后5年，生存率达40％左右，但仍有一半左右的病人手术后出现转移复发。如何早期预测、早期发现可能出现转移复发的病人，并给予及时的预防与治疗，是进一步延长肝癌病人生存的关键所在。为此，肝病研究专家在复旦大学肝癌研究所建立高转移潜能的人肝癌裸鼠模型和细胞系、发现染色体Sp的缺乏和肝癌转移有关的一系列研究基础上，应用先进的基因芯片技术从1万多个基因中筛选出153个与肝癌转移相关的基因，在世界上率先制备能正确预测癌病人有无转移的分子模型，并进一步证实骨桥蛋白可作为判断肝癌预后的指标和治疗靶点。 据介绍，运用预测肝癌病人转移分子模型，是先取病人的肿瘤组织，进行癌症相关的基因分析并计算，然后将计算结果与模型对比，即能判断肝癌转移的可能性，其准确率达到90％以上。健康之路 可见，临床上对肝癌的研究越来越透彻，虽然肝癌的转移复发率是很高的，但是肝癌的转移将被人们所预测，人们可以采取更好的方法预防肝癌转移的问题。 预测肝癌转移方法 八八灵抗癌治疗康复中心治疗癌症的“四合一体疗法”是指： 一合：“八八灵”电生理经络疏通法 二合：“八八灵”抗癌生物祛痛疗法 三合：“八八灵”龙德汤愈癌疗法 四合：“八八灵”心理声光阴阳平衡法。 八八灵抗癌“四合一体”绿色疗法是在中医整体理论结合临床治疗中的实际经验基础上而创新的肿瘤治疗方法，是每个具体的病例与临床相结合。面对癌症病变组织对症下药，通过八八灵抗癌四合一体绿色疗法对症治疗，消除产生复发和转移的可能性。极大地的提高癌症患者生命质量，平均可延长生命3-10年以上。 § 肝癌转移复发机理及其预测 肿瘤转移是个涉及癌细胞本身、癌细胞与癌周微环境及宿主免疫状态的相互作用等多因素的复杂过程，许多因素参与调节。既往的单因素研究难以反映转移过程的本质，难以准确预测临床过程。人类基因组计划（HGP）的顺利实施,比较基因组杂交（comparative genomic hybridization, CGH）、genotyping、 cDNA 微阵列（microarrays）等高通量新技术的发展，彻底改变了传统的单个基因研究模式，使我们能从全基因组水平分析相关基因表达水平及其结构的改变，以及其相互作用网络、途径及调控机制等。这些技术已成为功能基因组研究的最重要手段，也使研究肿瘤转移过程中多基因改变的模式及其调控机制成为可能。 为探索肝癌转移过程中到底发生了什么样的“故事”，项目组转变思路，将当时迅速发展的基因组学与转录组学技术引入肝癌转移研究，从全基因组水平研究肝癌转移的分子生物基础，取得了一系列原创性的成果，为肝癌转移复发的预测与干预提供了新的理论基础。 一：通过全基因组分子遗传学分析预测 多个染色体异常与肝癌转移有关，8p缺失是重点 。 我们应用CGH技术比较研究10对原发性肝细胞癌及其转移灶的染色体改变，发现转移灶中各染色体异常的比例略高于原发癌，但最有意义的发现是转移灶中8p缺失率（80%）明显高于原发癌（30%，p=0.03)。采用更加敏感的基于PCR技术的杂合性缺失（LOH）分析技术，进一步证实这一发现。提示染色体8p的的缺失可能与肝癌的转移特性有关，可能存在抑制肝癌转移的基因[1]。采用基于MegaBase 1000毛细管电泳仪的等位基因失衡的半定量分析系统进行全基因组微卫星分析。与肝癌转移相关的染色体8p缺失进一步定位在8p11.2和8p23.3位点上。提示该区域内可能存在与肝癌转移相关基因的功能丧失，这一结果进一步精细定位了肝癌转移相关的染色体8p等位基因缺失位点。17p11.2-13.3, 4q21-22, 4q32-qter, 9p11以及19p13.1等也值得关注。 为进一步识别肝癌转移相关候选基因，我们选择了染色体8p上所有的EST，制备成小的芯片，比较研究遗传背景相同、不同转移潜能的细胞克隆(MHCC97-H、MHCC97-L)以及不同临床特征的肝癌临床组织标本的差异。成功克隆了候选转移抑制基因HTPAP和MSRA。并发现HTPAP在高转移潜能肝癌细胞株及伴转移的肝癌组织中的表达水平明显下调；经体外研究证实HTPAP和MSRA均可可显著抑制MHCC97-H 细胞的侵袭能力；体内研究HTPAP可明显抑制HCC的肺转移。可望成为抗肝癌转移的新靶点]。. 证实了肝癌组织和病人外周血DNA中染色体8p缺失可预测肝癌转移复发和病人预后：对长期随访的肝癌病人研究发现肝癌组织中染色体8p的LOH与肝内转移、TNM分期、病人根治术后5年总体生存（OS）和无瘤生存（DFS）率等密切相关。更有意义的是：即使在TNM I期病人中，LOH者的5年OS、DFS也明显低于无LOH者。多因素分析显示染色体8p的LOH是HCC病人根治术后预后较差的独立危险因素，特别是在TNM I期病人中，D8S298位点的LOH其预后明显不同[5]。病人外周血DNA中染色体8p缺失的检测也可用于病人生存的预测：应用定量PCR检测79例HCC病人外周血及HCC组织中染色体8p三个位点的杂合性缺失（LOH），发现：60例（76.0%）存在一个或以上位点的LOH，有明确转移灶中85.71%病人外周血存在LOH；染色体8p缺失者的术后OS和DFS明显低于无缺失。 二、通过肝癌转移相关基因表达谱研究预测 发现肝癌转移相关基因改变主要发生在原发瘤阶段 ， 过去经典的肿瘤转移理论认为转移是肿瘤细胞高度克隆选择的过程，在原发肿瘤中仅少数肿瘤细胞具有转移潜能，而且转移发生在肿瘤进展的晚期。但临床上常见肿瘤很小、很早即已出现远处转移，甚至原发瘤隐匿不现而全身转移，而许多病理诊断相同、临床特征相似的肿瘤病人却具有完全不同的疾病过程和预后。 应用cDNA arrays技术在全基因组范围比较研究肝癌基因表达谱，发现伴转移肝癌与不伴转移肝癌之间基因表达差异明显（153个基因），而肝癌原发瘤与其转移灶间基因表达谱差异并不非常显著（p>0.05）；且这种差异与肿瘤大小等临床病理特征并无明显关系。这些研究结果高度提示促使肝癌转移的基因改变可能大部分在原发肿瘤阶段就已经发生，高转移倾向肝癌与低转移倾向肝癌具有完全不同的基因谱。这可能就是临床上为何肝癌的临床病例特征相似、而治疗效果和生存其差异明显的原因之一。此为对经典肿瘤转移理论作了有益的补充，也为肝癌转移复发的早期预测、诊断和防治奠定了理论基础[7]。 根据上述研究发现的伴转移肝癌与不伴转移肝癌之间153个显著差异基因，项目组在国际上首次建立了能正确预测病人有无肝内转移的多分子预测模型，除可将20例（100%）模型建立标本进行准确分类外，还准确预测了另外20例待测标本中的至少18例，预测准确率达90%[7]。最近，经184例大样本验证发现其准确率也达71%。经大样本量的进一步验证，证实其具有重要的临床应用价值。 经对基因表达谱的进一步分析，筛选出36个可能在肝癌转移进程中发挥重要作用的候选基因，并对其中最重要基因骨桥蛋白（OPN）进行功能研究。经细胞及组织表达水平检测发现OPN表达水平升高与肝癌转移密切相关，体外、动物体内干预实验等证实阻断其表达可抑制肝癌细胞的侵袭转移。提示OPN可作为肝癌转移的潜在治疗靶点。发现肝癌病人外周血OPN水平与术后肝癌复发和病人生存呈明显负相关，与血管侵犯和TNM分期一样，是影响病人预后的独立因素。提示其可预测术后转移复发和病人生存[8]。并发现在肝癌转移形成过程中，OPN表达调控的动态变化规律。 三、发现癌周微环境免疫反应状态预测 是影响肝癌转移的重要方面也可预测肝癌转移 ，项目组采用基因芯片技术比较伴和不伴转移肝癌病人癌周肝组织的基因表达谱，探讨癌周微环境对肝癌转移潜能的影响。结果发现454个基因表达有显著性差异，其中最重要的一部分是与细胞免疫、炎症应答有关，在伴转移病人的癌周肝组织中存在明显的细胞因子应答、抗炎症反应，提示肝癌癌周肝组织微环境的炎症免疫应答状态可能在肝癌转移进程中起重要的作用[9]。这一发现提示癌转移不单反映在癌的局部，还反映在癌周微环境以及机体全身（如免疫），成为癌转移预测与防治应从整体入手的一个依据。利用其中17个基因建立肝癌转移分子预测模型，检测另外95例伴和不伴转移的肝癌癌周肝组织，对其中的88例作出了准确的分类、预测（是否伴有转移）和生存分析，预测准确率达92%。提示炎症及免疫反应状态在促进肝癌转移中发挥重要作用；以此免疫反应标签建立肝癌转移的分子预测模型，可准确预测肝癌转移复发和病人生存。 [2] |
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